【共享】药用乳糖：被药典撞了一下腰

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医药经济报 2010年12月13日

2010版药典增加了乳糖的检查项内容，主要是考虑其中的杂蛋白有可能引起严重的过敏反应；目前在新药报批过程中，凡是使用乳糖的制剂审批都比较谨慎　　

　　

　　“2010版药典增加了对乳糖有关物质的检测，这项内容在欧洲药典和美国药典中都没有。许多药用乳糖的生产企业觉得比较疑惑，但其影响不言而喻。”一位制药企业的研发负责人向《医药经济报》记者如是表示。

　　作为一种高纯度乳糖，药用乳糖如今已广泛应用于制药工业中，尤其是作为填充剂或稀释剂用于药物生产中。然而，这种来源于牛奶并在欧美地区广泛应用的药用辅料，在中国却遭遇了人种差异的现实问题，尤其当2010版《中国药典》增加了对乳糖有关检测的法定标准之后，乳糖在中国制药领域的前途似乎蒙上了一层阴霾。

　　

　　增加有关物质检测项

　　乳糖广泛应用于片剂、胶囊、颗粒剂中，在冻干产品中也有所应用。以片剂为例，在其制备过程中，一般当药物剂量小于100mg时，常需要加入一定量的辅料（填充剂）以增加片剂的质量和体积，常用的填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。

　　其中，淀粉价廉易得，但吸湿性强，可压性差，糊精也有同样的问题存在。乳糖作为一种新型的填充剂，其吸湿性低，可压性要优于淀粉和糊精，具有良好的流动性和稳定性，并且在实际应用中开发出多种规格，能够适应湿法制粒以及干法直接压片等片剂制备的需要，如德国美剂乐公司还开发出能用于干粉吸入剂的晶体乳糖。微晶纤维素同样以可压性好、崩解性好而得到广泛应用。

　　记者了解到，市售的乳糖由牛乳清生产，而乳清是牛奶经提炼出奶酪和酪蛋白后的残留液体。牛奶含4.4%～5.2％的乳糖，乳糖的含量一般占牛奶中固态物的35％以上。

　　在2005版《中国药典》中，对乳糖的检测项包括性状、鉴别、检查等。近期正式实施的2010版《中国药典》增加了有关物质的检查项：“按照含量测定的方法进行检测，如有杂质峰，所有杂质色谱峰面积的和不得大于对照溶液峰面积的一半（不得超过0.5%）。”

　　据中国药科大学涂家生教授介绍，增加该项检测标准主要是考虑其中的杂蛋白有可能引起严重的过敏反应。据悉，由于中国的牛奶供应量不如欧美那么充足，中国人的饮食习惯决定了奶酪的消费量也不大，因此用来生产乳糖的原料成本非常高。有些生产企业出于成本考虑并不希望对其进行高度提纯，乳糖因此会残留较多杂质。也有的企业把进口食用乳糖直接分装当成药用乳糖销售，因为按照2005版药典，食用级乳糖已经符合标准，但显然，其中含有大量的杂蛋白，很容易造成过敏隐患。

　　

　　应用恐将受限

　　大多数中国人对乳糖不耐受，服用以乳糖为辅料的药物也会带来潜在风险。肠道乳糖酶缺乏的人群不能消化乳糖，会出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等症状。

　　乳糖非耐受性症状是由不被吸收乳糖的渗透压引起腔道内水和钠的水平升高，未吸收乳糖到达结肠时，会被结肠微生态菌群酵解，生成气体，引起下腹部胀痛。有2项相关研究显示，约有10％～20％的乳糖非耐受个体，在服用3～5g乳糖后出现不能耐受的症状。在其中的一项研究中，有75％受试者服用12 g乳糖（相当于250 ml牛奶）出现非耐受症状。在另一项研究中，13人中有8人，在服用20 g乳糖后出现腹泻，有9人在服用25g乳糖后出现腹泻症状。

　　此外，乳糖与某些化合物会发生变色反应，与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖诺普利有配伍禁忌，这也限制了其应用。有关资料显示，乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应，生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。喷雾干燥乳糖中由于含一定比例的无定型乳糖，也有变色倾向。

　　还一个风险来自乳糖的起始原料——牛奶，可能来源于受TSE/BSE感染的奶牛，这也是使用过程中不得不考虑的问题。因此，有的制剂企业要求乳糖的供应商提供不含TSE/BSE的声明。

　　但是，美剂乐公司技术经理程耀向记者表示，大多数药物制剂中乳糖的用量很少，即使是按照颗粒剂的极端用量10g来计算，其中的乳糖含量也小于250ml牛奶所含的乳糖量，目前为止，发生由于口服药物制剂中的乳糖引起的严重不良反应的情况几乎没有。

　　目前国内药用乳糖每年的使用量大概在5000吨左右，国产药用乳糖产量约为2000吨，进口药用乳糖大概年销售量在3000吨左右,主要来自荷兰DMV/DOMO公司、德国美剂乐公司和美国Kerry等公司，其中美剂乐今年的乳糖销售量大约在1000吨。

　　据记者了解，目前在新药报批过程中，凡是使用乳糖的制剂审批都比较谨慎。程耀也认为，考虑乳糖中所含杂蛋白的潜在风险，美剂乐并不推荐其客户使用乳糖作为注射剂辅料，但他表示口服制剂受影响甚微。

　　前述制剂企业的研发负责人向记者透露，尽管乳糖的安全性问题还存在一些争议，但如果研究者不能提供充分的证据说明其安全性，SFDA的审批将非常慎重，这直接影响了企业的辅料选择，对药用乳糖未来市场的发展也不是利好。