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【讨论】难溶性药物乳膏的处方工艺筛选思路讨论-1

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楼主

87882021

丁香园准中级站友

+1 积分
1楼

这个帖子发布于8年零133天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

问题已解决悬赏丁当:30

　　最近公司要开一个1类的乳膏题目，首先在园子里学习了一下，总结放到这和大家分享。欢迎大家参与，以后如果顺利的话，我将把实验进程中问题和结果不断拿上来讨论（每次开新贴），共同学习，共同提高，欢迎大家参与。为了提高大家的积极性，特设丁当奖励，也希望大家投票给我，投票获得丁当，直接追加丁当奖励。
一、小试处方：
1、难溶性药物的加入问题
　　如果药物水溶性不好的话，即使在加热状态溶解了，随着温度降下来，药物自然会重新析晶。可以将药物微粉化，或者至少按照药典要求将粒径粉碎到180um以下，在乳化结束后加主药。可以用一定的溶剂分散药物后加入。
　　万能溶剂二甲亚砜作为一种很老的透皮促进剂，有其应用局限性，一般要求使用量不超过10%，其次它在18.5℃时易结晶，当用量少时，这影响可以忽略。
　　常用溶剂丙二醇可以保湿，但是也可以破乳，超过5%之后会造成局部刺激性。
2、表面活性剂
　　SDS为乳化剂，一般乳膏效果很好，但是乳化时气泡较多，开真空容易跑料，推荐半锅生产；因为SDS乳化作用适宜的PH值应为6-7，不应小于4或大于8。SDS量可以增加到3％，4％，甚至6。
　　吐温单独实用，乳化能力可能不够；可以将吐温和司盘联用，增加乳化剂的乳化能力
　　使用聚氧乙烯-100这类的高效乳化剂代替吐温；聚氧乙烯-100在1：1的比例下能和单甘脂组成高效乳化剂，效果非常优良。
　　HLB值仅仅对乳膏处方设计有点指导意义，并不绝对，乳膏稳定如否，是看乳化剂的乳化能力是否和使用的油相相匹配。
3、基质问题
　　可以通过增加十八醇用量，增加乳膏的刚性，
　　适当提高单硬脂酸甘油酯，也可以改善基质，
　　卡波姆作为基质可以加入到水相中。
　　乳膏剂必须加入保湿剂，不然在开包装后容易变干，影响患者的使用；一般用10%的丙二醇或丙三醇。
4、其他
　　乳膏中尽量避免用离子型的辅料，因为高浓度离子会产生破乳的效果，对乳膏的稳定性不利；建议去掉EDTA-2Na。
　　山梨酸的抑菌效果不如尼泊金，建议用尼泊金甲酯和尼泊金丙酯联用，替换山梨酸；
　　关于处方，可以联系佳法赛获得技术支持。
二、小试工艺：
　　实验室的话，一般用到的是烧杯，玻璃棒，水浴锅，高速均质机
　　水相油相分别在烧杯里，水浴加热溶化，然后水相、油相混匀，手动搅拌。不过细腻度肯定不如大生产的好。另外也可以用高速均质机，不过就是速度太快，我一直担心破乳，所以实验室的多是手动搅拌。
　　有的战友提到pH值的问题，个人建议倒是不必调整，人体皮肤对弱酸性有较好的耐受，乳膏在pH4以上就可以了。
　　搅拌均质为乳膏翻腾为准
　　乳化是否充分影响乳膏的稠度
三、处方筛选评价指标
　　粒径：按照药典要求，溶液型乳膏是不用测粒径的。如果是混悬型的乳膏，那么就要对粒径进行控制，在你的工艺当中应该尽量避免药物析晶。
　　均匀度：有两个概念，均匀性（均匀度）：物理外观要求色泽均匀一致，无污物；质地细腻、均匀有粘着性，用肉眼观察，不得见到能见性颗粒，涂于手上摩擦不应感觉出有颗粒存在。第二个是混合均匀度，可以乳膏不同部位取6个点，测定含量，计算RSD。
　　分层：主要用离心，耐寒耐热试验。离心一般是2500r/min，离心30min观察有无破乳，油水分离现象；
　　耐寒：-15℃放置24h观察，耐热：55℃放置6h后观察。
　　影响因素：高温试验一般不用60℃（60℃可能放置5d，10d破乳了），可以考虑40℃，光照和其他制剂一样。高湿，o/w的乳膏我认为不用做。低温的稳定性最好做，方法可以参考指导原则。
　　pH测定，可以稀释10倍检测。
四、质量研究
　　一、制剂基本评价项目（乳膏剂）
　　1、外观
　　2、离心试验情况
　　方法：分装于10ml离心管中，以4000r/min处理15min，应无分层现象
　　3、基质的酸碱度
　　方法：取适量，加热熔化，测其PH值。
　　4、含量检测
　　5、失水情况
　　将不同基质放入分别置于烘箱（30±1℃），室温（23±1℃）及冰箱(5±2℃)中贮存7天后观察、称重。
　　注：空白基质通过前3项合格后，进入失水情况考察。
　　二、制剂影响因素试验
　　1、影响因素确定
　　乳化温度、乳化剂用量、基质配比
　　2、考察指标确定
　　见乳膏剂制剂评价项目。
　　三、加速实验设计。
五、生产工艺：
　　乳膏常用设备：发胶锅（水相配液罐），夹层蒸汽不锈钢配制罐，真空泵，真空罐，胶体磨，混合机，软膏或乳膏灌装机，封尾机，包装机，批号打印机
　　国产的真空乳化设备都差不多主要是：无锡红旗和浙江天富。
　　乳膏稠度可以补救，稀了可以补加增稠成分（例如单甘酯，三乙胺），稠了可以加点水（o/w），有点像傻老婆和面。
　　油相的加热方式是：先将主锅加热到60℃，然后投入熔点高的十八醇，单硬脂酸甘油酯，保温溶化后，再加入熔点低的白凡士林。这样做的好处有：溶化时间快，减少挥发，同时不会出现油相一起加入再升温，搅拌浆上的不易溶化的现象。
　　
　　今天看了几乎一天，但是还没有看全，以下是看过的而且是我觉得有收获的帖子。
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/16058254
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/8602959
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/782724
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/7320879
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/10080885
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/2194863
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/10320849
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/20429707
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/5813828
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/7529103
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/7507694
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/5789010
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/12218051
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/9754128
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/16436341
　　帖子中比较有见地的朋友，只是我看到的帖子中的朋友，因此难免会有遗漏。不过我总有一个想法，各位能否成立一个专家组，专门讨论一些，比较有技术难度的问题，同事大家也可以得到提高。
　　yuxiuxiang
　　killerhuangxd
　　ltl_01
　　iamnets5
　　无心的人
　　junlin
　　zxu1973
　　xwch123
　　wuxiaotao1117
　　lysh88
　　roinne
　　bluelight001
　　bqjredrain
　　cpubao
　　花大熊
　　lfj081018
　　lgzs

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2012-03-29 18:14 浏览 : 17158 回复 : 35

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87882021 编辑于 2012-03-29 18:22

• 2020-8-2普外科副高回忆贴(请求加精)

花随我飞

常驻站友

2楼

[Hidden Post:0]

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2012-03-29 18:38

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• 2020规培内科辅助判读对答案🙈

楼主

87882021

丁香园准中级站友

3楼

　　是否关于ＣＰＩ外用制剂的开发决策树方面的文章，或者图书请推荐一下。
　　最新进展：今天看了一下以前做的乳膏，出现了结晶，高浓度下出现大量结晶，低浓度下出现少量结晶，处方以前讨论过，见下。
　　http://www.dxy.cn/bbs/topic/21755197
　　就像fengpljw说法
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/12218051
　　如果药物水溶性不好的话，即使在加热状态溶解了，随着温度降下来，药物自然会重新析晶。可以将药物微粉化，或者至少按照药典要求将粒径粉碎到180um以下，在乳化结束后加主药。可以用一定的溶剂分散药物后加入。
　　对于API来说，溶解度或者溶出度差并不是大问题，稳定性中发生变化是致命的问题。
　　估计只能做成混悬型软膏了，但是这样存在两个风险
　　1、药物结晶长大，就像anywaydxy碰到的那样
　　http://pharmaceutics.dxy.cn/bbs/thread/16453409
　　2、药物的吸收，结晶的药物，如果想透皮需要一个溶解过程。
　　无论如何乳膏透皮体外实验的是无法避免的了。
3、学习中国药典的制剂通则，
　　酊剂、软膏剂、涂膜剂、搽剂、涂剂、凝胶剂都可以采用混悬的方式。中国药典没有外用溶液单独的剂型吗？像米诺地尔溶液剂。
　　更新的进展：
　　刚刚试过米诺地尔溶液剂的系统，丙二醇50％，乙醇30%，水20%，结果是室温下不溶４％的主药，加热下溶解，但是放冷后完美析出，大家恭喜我吧？有的研究了。　　
　　我有以下几个问题，希望大家发表意见
１、现在上市的外用制剂那些是混悬方式上市的。　　
　　现在园子似乎比以前冷清了，大家加油啊，相关的回帖，我投票感谢，大家没有热情参与，我发帖的动力就不足了。
　　花随我飞帖子估计发错地方了，版主能帮忙清空她的回帖内容吗？

版主chemist_yx留言:
谢谢你发起的讨论！

有价值，希望类似的帖子多起来！

支持到底！！！

2012-03-29 19:01

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87882021 编辑于 2012-03-30 22:16

• 2020-8-2普外科副高回忆贴(请求加精)

bluepencil

丁香园准中级站友

4楼

谢谢您的总结！
学以致用，工作中不断积累和学习并总结。向您学习，期待您的试验处方工艺思路。

2012-03-29 21:24

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