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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  QbD|DOE
该话题已被移动 - shanel , 2016-07-26 11:14
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【原创】关于实验设计(DoE)的乱写,欢迎讨论 [精华]

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楼主 philfly
philfly

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这个帖子发布于6年零95天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
最近一直在看QbD和DoE相关的知识,工作中项目也比较多(有点忙)。于是就用其中一个片剂项目,做了简单的DoE,算是学习加实践。选说说过程吧。
由于是普通速释片剂,都是常规辅料,API水溶性不好,溶出加表面活性剂,从预实验可以看出崩解跟前期溶出度有关。根据经验崩解与粘合剂与崩解剂相关性比较大(已验证两种填充剂比例一定范围变化对处方无显著影响,单因素做的,毕竟排除一些不显著因子,可以减少工作量和成本)
本来是要做全因子,但自联系想来,仿制药主要是对比溶出曲线f2因子,考虑到过快溶出和过慢溶出都会是f2变小,所以我所做的DoE模型应该是有弯曲的,故采用了响应曲线设计的中心复合表面设计(central compsite face-centered design,CCF),使用minitab软件。

然后进行分析:首先是崩解时限分析数据

话说这个模型拟合的很不错!下面是f2因子的分析数据

这个拟合也不错。下面是等值线和重叠等值线图



f2设置限度为:50-100,崩解根据原研数据设置:50-100S崩解不是关键质量属(CQA),f2才是。根据f2的等值线图,后面进行小试放大验证。所选崩解剂与粘合剂用量比例为:1%:1%;3%:3%;5%:5%,分别做一批小试放大。三批的结果与f2等值线描述一致,3%:3%优于1%:1%优于5%:5%,三批f2均大于50。后面中试拟用3%:3%做.以及后面放大工艺研究也准备适当使用DoE.
总体来说,个人感觉如下:
1.实验很清晰,不会像以前问题多而杂容易绕糊涂了。
2.节约了不少时间,因为一次可以做很多实验,不用做一次等结果,看完结果再做,很费时。
3.经验、观察和判断很重要,一般选错或者多选因子或者因子水平设定差太多,会更加浪费时间和精力以及金钱。(我前面还做了两个DoE)
4.实验过程要结合单因素设计,尽量简化因子和水平,单因素也是DoE的一种嘛,只在CQA和CPPs的部分使用复杂的DoE意义大。所以各种实验设计工具灵活使用,比较符合现在国内研发现状。
5.关键在于验证,小试阶段批量有限,要放大验证实验结果的可不可信。出现放大以后结果发生变化的可能性还是比较大的,但是即使不能重现,但是DoE也会提示你,处方的内在相关性和变化规律,指导你接下来的研究。
5.写资料的时候,处方和工艺开发部分会相对好写,因为整个思路很清晰。
接下来是要请教的:
1.希望大家能多交流心得,在这里把大家做DoE的体会,经验说出来,我们一起学习。
2.按照这种方式做的研发,具体的资料怎么写比较好,借鉴QbD案例格式是否合适。

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2014-11-28 11:53 浏览 : 17357 回复 : 34
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感谢楼主分享,支持LEJ.
2014-11-28 14:35
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请问:你考察了崩解剂和粘剂对崩解时间的影响,请问你每次试验的投料量是多少?工艺是否可控?这些对DOE的结果都是至关重要的,否则有可能误导实验。
2014-11-28 19:41
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楼主 philfly
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loversun1111
请问:你考察了崩解剂和粘剂对崩解时间的影响,请问你每次试验的投料量是多少?工艺是否可控?这些对DOE的结果都是至关重要的,否则有可能误导实验。
投料量控制在中试的50分之一,工艺是可以控制的,在DoE之前已经做了许多实验,验证了工艺的稳定性(同一个处方,同一工艺做3批)。实验中的数据都是平均值。
2014-11-28 20:56
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