【原创】关于实验设计（DoE）的乱写，欢迎讨论 [精华]

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楼主

philfly

丁香园版主

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1楼

这个帖子发布于6年零95天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

最近一直在看QbD和DoE相关的知识，工作中项目也比较多（有点忙）。于是就用其中一个片剂项目，做了简单的DoE，算是学习加实践。选说说过程吧。
由于是普通速释片剂，都是常规辅料，API水溶性不好，溶出加表面活性剂，从预实验可以看出崩解跟前期溶出度有关。根据经验崩解与粘合剂与崩解剂相关性比较大（已验证两种填充剂比例一定范围变化对处方无显著影响，单因素做的，毕竟排除一些不显著因子，可以减少工作量和成本）
本来是要做全因子，但自联系想来，仿制药主要是对比溶出曲线f2因子，考虑到过快溶出和过慢溶出都会是f2变小，所以我所做的DoE模型应该是有弯曲的，故采用了响应曲线设计的中心复合表面设计（central compsite face-centered design，CCF），使用minitab软件。

然后进行分析：首先是崩解时限分析数据

话说这个模型拟合的很不错！下面是f2因子的分析数据

这个拟合也不错。下面是等值线和重叠等值线图

f2设置限度为：50-100，崩解根据原研数据设置：50-100S崩解不是关键质量属(CQA），f2才是。根据f2的等值线图，后面进行小试放大验证。所选崩解剂与粘合剂用量比例为：1%：1%；3%：3%；5%：5%，分别做一批小试放大。三批的结果与f2等值线描述一致，3%:3%优于1%:1%优于5%：5%，三批f2均大于50。后面中试拟用3%：3%做.以及后面放大工艺研究也准备适当使用DoE.
总体来说，个人感觉如下：
1.实验很清晰，不会像以前问题多而杂容易绕糊涂了。
2.节约了不少时间，因为一次可以做很多实验，不用做一次等结果，看完结果再做，很费时。
3.经验、观察和判断很重要，一般选错或者多选因子或者因子水平设定差太多，会更加浪费时间和精力以及金钱。（我前面还做了两个DoE)
4.实验过程要结合单因素设计，尽量简化因子和水平，单因素也是DoE的一种嘛，只在CQA和CPPs的部分使用复杂的DoE意义大。所以各种实验设计工具灵活使用，比较符合现在国内研发现状。
5.关键在于验证，小试阶段批量有限，要放大验证实验结果的可不可信。出现放大以后结果发生变化的可能性还是比较大的，但是即使不能重现，但是DoE也会提示你，处方的内在相关性和变化规律，指导你接下来的研究。
5.写资料的时候，处方和工艺开发部分会相对好写，因为整个思路很清晰。
接下来是要请教的：
1.希望大家能多交流心得，在这里把大家做DoE的体会，经验说出来，我们一起学习。
2.按照这种方式做的研发，具体的资料怎么写比较好，借鉴QbD案例格式是否合适。