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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  质量|溶出&BE|一致性评价
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【原创】制剂研发过程中溶出曲线相似性评价的一些思考,请谢沐风老师回复。同时真心要求国家局改革申报体质,像欧美发达国家学习。 [精华]

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ervine11111
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chongchongwawa
看了大家的 讨论,作为一个制剂人,也有一点触感,提出一些观点,与大家讨论。
我09年开始学习谢沐风老师的溶出度理论,初始时如醍醐灌顶,也在单位大力推广谢老师的观念和理论,也把公司在研的一些项目进行了不同溶出曲线的对比。但是随着项目的开展,品种越做越多,才发现问题越来越多。
首先,个人感觉谢老师把溶出曲线对比神话了。
不得不承认,早期仿制药研发过程中,确实没有把溶出的研究放在重点上,仅仅是采用所谓的最终介质(QC检测)作为溶出的考察条件,没有筛选出来一条有区分力的曲线进行处方的调整。
但是做了几个项目,发现不同的项目有不同的特点,有些原研药物在不同的介质中,批间甚至批内的差异很大,当然谢老师早期是这么说的(大概意思):“不要怀疑原研药物的科学性,原研药物肯定做过研究,要从溶出条件的筛选入手,当然也不排除原研在某些介质中的不稳定,如果确实有这种情况,可以根据项目特点,酌情考虑”。但是在做项目的过程中,发现这种情况越来越多。
再结合fda公布的QBD的仿制药模板,个人认为,在研发过程中找一条有区分能力的介质是必要的,有助于处方的筛选和药品的质量的提高。但是要求考察不同介质溶出曲线,有些矫枉过正了。我们公司也做了很多原研药,当然是metoo或者mebetter,也有药物上市,在此期间也有幸看到了几份国外公司申报临床的CMC资料,事实上,一类新药在申报上很赶时间,I期或者II期申报期间,根本不会管什么溶出曲线,大多数直接原料混合辅料填充胶囊就报上去了。III期临床时期,也只是根据实际药代的情况进行了筛选,真的未必是把所有不同介质的溶出曲线都考虑了。
在这种情况下,我们片面的去追求不同直接溶出曲线一直,是否矫枉过正了。就算是fda公布的仿制药模板内,也只是根据实际情况找了一条有区分能力的溶出条件而已。
其次,谢老师关于不需要考虑太多情况,只要不同曲线溶出行为一致,BE成功率就会大幅度提高的理论。我理解谢老师这种思路,属于十分保险的思路。鉴于药物非常特殊,每个药物都有自己的特点,如果每个药物分别对待,会带来很多的问题,但是如果不管箱子里的内容,只要每个品种都做到不同介质溶出行为一致,基本上就保险了。
但是个人认为正是因为药物是非常特殊的品种,才要做到分别对待,BCS分类和体内外相关性这些性质本身就属于药物的基本性质。就像抛开身高体重相貌性格这些去相亲,还有什么意义。难道要把药物的研发也做成流水线上的产品生产吗?最近刚刚申报的一个药物,一个溶解性非常高,吸收非常好而且安全性很好的药物。就是因为原研药物的溶出曲线比较缓和,鉴于当前的形式,我们也做了不同溶出行为的对比。真的是有一种没有困难,制造困难也要上的境界。
所以,个人认为,特殊性就是药物的本身属性,这样不分情况,一致对待的方法有些过了。
另外,补充一条,我们过于迷信老外了,总是认为老外的东西是好的,认为人家公布的都是没有技术含量的,不公布的内控都是好的,当然这种情况是存在的,但是还有一种情况,老外手里也没有存货,这才是鬼,怕的不是真的鬼,怕的是根本不存在的鬼。
经历几乎一样啊!感悟也想通,真正做起创新药来就发现根本就不会管这么多,特别是现在药物研发的速度是越来越快,很多原研药学研究前期做得很简单,特别是抗肿瘤药的研究,看到不同临床阶段处方工艺的变更及其支撑依据,都不会考虑多介质溶出曲线,如果真考虑,变更后的样品溶出曲线肯定是与变更前不相似的,直接上BE证实就完了。
其实做仿制药何尝不是原研基础上在做变更呢。
“怕的不是真的鬼,怕的是根本不存在的鬼。”——这句话有点意思
2015-02-27 11:56
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ervine11111 编辑于 2015-02-27 11:58
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tchtsd
我看大家也没明白楼主的用意,仔细阅读下楼主的立题,别人说的是过分研究曲线了。谢老师的观点楼主没有帖全。
“第一步:购买至少3批不同时间段的原研制剂。

第二步:深度剖析其多条溶出曲线(既有质量标准仅是参考,切勿照搬照抄),随后根
据剖析结果,直接确定出具有区分力的试验条件(不建议考虑BCS分类、体内外相关性
等因素,这些因素很多都存在于理论层面或原研企业保密层面,如仿制药企业去验证将
劳民伤财,还莫不如花费在“预BE试验”上)。

第三步:采用以上有区分力的、严格的溶出度试验条件来进行(1)仿制制剂处方开发与
工艺放大的评判;(2)两者多条溶出曲线比较;(3)订入质量标准,只有这样才能撬动和
推动仿制药企业进行深入的制剂开发,充分体现出本行业的高科技在药剂、在工业药剂
学上。”
有两点谢老师的观点还是需要改正的,做溶出度不考虑体内外相关性,和BCS确实会让研发人员贻笑大方。
谢老师确实把质量控制,处方工艺筛选区分力以及体内外相关性搞混了,以至于总是"嘲笑"国外质量标准溶出方法没有区分力。
建议大家比较下谢老师关于区分力定义的文献,已经CDE王亚敏老师写的关于区分力的文章和FDA QBD的模板。大家不难发现谢老师的区分力定义是不合理的,不是很客观。
国家局的指导原则是充分考虑了目前国内的研发现状做出的决定,而不是谢老师说的“不解SFDA和CDE为何如此“低调”,发布了也不在主页上广而告之,同时也不留个公开联系方式,让众人献计献策、集思广益也好!
认真学习了《溶出度试验技术指导原则》,小细节问题不再赘述,本人认为其中最缺失的一点是:撰写小组专家们盲目迷信既有质量标准,未能旗帜鲜明地树立起“CDE自身早在2003年就已提出的`仿产品不是仿标准'的研发宗旨”。”
就事论事,还是感谢谢老师的付出。
@Tchtsd 同仁:
晚上好!继续互动研讨:
溶出度试验在创新药制剂开发和仿制制剂开发中所发挥的作用与使用方式完全不同,不应混为一谈。
针对仿制制剂开发,本人建议:勿需考虑“体内外相关、BCS分类、漏槽条件”等因素,如考虑将使问题复杂化、甚至过度技术化/理论化,就索性直接地、直白地采用“概率颇高(详见本人撰写的“具有区分力的溶出曲线”一文)”的多条溶出曲线进行制剂开发指示/指南,不啻为最事半功倍、活学活用的作法。
针对创新制剂开发,以上理念就都有用武之地了。
======
PS:其实,最近发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中的技术观点都没有错,只不过起草者未能分别阐明溶出度试验在以上两制剂开发中所起到的完全不同作用,糅合在一起,使得阅读者和实践者颇为懵懂,如能分门别类阐述,效果就会好多了!
祝好!
上海药检所 谢沐风 2015-02-27
2015-02-27 21:06
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xiemufeng 编辑于 2015-02-27 21:12
  • • “虾”了一大跳!
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chongchongwawa
看了大家的 讨论,作为一个制剂人,也有一点触感,提出一些观点,与大家讨论。
我09年开始学习谢沐风老师的溶出度理论,初始时如醍醐灌顶,也在单位大力推广谢老师的观念和理论,也把公司在研的一些项目进行了不同溶出曲线的对比。但是随着项目的开展,品种越做越多,才发现问题越来越多。
首先,个人感觉谢老师把溶出曲线对比神话了。
不得不承认,早期仿制药研发过程中,确实没有把溶出的研究放在重点上,仅仅是采用所谓的最终介质(QC检测)作为溶出的考察条件,没有筛选出来一条有区分力的曲线进行处方的调整。
但是做了几个项目,发现不同的项目有不同的特点,有些原研药物在不同的介质中,批间甚至批内的差异很大,当然谢老师早期是这么说的(大概意思):“不要怀疑原研药物的科学性,原研药物肯定做过研究,要从溶出条件的筛选入手,当然也不排除原研在某些介质中的不稳定,如果确实有这种情况,可以根据项目特点,酌情考虑”。但是在做项目的过程中,发现这种情况越来越多。
再结合fda公布的QBD的仿制药模板,个人认为,在研发过程中找一条有区分能力的介质是必要的,有助于处方的筛选和药品的质量的提高。但是要求考察不同介质溶出曲线,有些矫枉过正了。我们公司也做了很多原研药,当然是metoo或者mebetter,也有药物上市,在此期间也有幸看到了几份国外公司申报临床的CMC资料,事实上,一类新药在申报上很赶时间,I期或者II期申报期间,根本不会管什么溶出曲线,大多数直接原料混合辅料填充胶囊就报上去了。III期临床时期,也只是根据实际药代的情况进行了筛选,真的未必是把所有不同介质的溶出曲线都考虑了。
在这种情况下,我们片面的去追求不同直接溶出曲线一直,是否矫枉过正了。就算是fda公布的仿制药模板内,也只是根据实际情况找了一条有区分能力的溶出条件而已。
其次,谢老师关于不需要考虑太多情况,只要不同曲线溶出行为一致,BE成功率就会大幅度提高的理论。我理解谢老师这种思路,属于十分保险的思路。鉴于药物非常特殊,每个药物都有自己的特点,如果每个药物分别对待,会带来很多的问题,但是如果不管箱子里的内容,只要每个品种都做到不同介质溶出行为一致,基本上就保险了。
但是个人认为正是因为药物是非常特殊的品种,才要做到分别对待,BCS分类和体内外相关性这些性质本身就属于药物的基本性质。就像抛开身高体重相貌性格这些去相亲,还有什么意义。难道要把药物的研发也做成流水线上的产品生产吗?最近刚刚申报的一个药物,一个溶解性非常高,吸收非常好而且安全性很好的药物。就是因为原研药物的溶出曲线比较缓和,鉴于当前的形式,我们也做了不同溶出行为的对比。真的是有一种没有困难,制造困难也要上的境界。
所以,个人认为,特殊性就是药物的本身属性,这样不分情况,一致对待的方法有些过了。
另外,补充一条,我们过于迷信老外了,总是认为老外的东西是好的,认为人家公布的都是没有技术含量的,不公布的内控都是好的,当然这种情况是存在的,但是还有一种情况,老外手里也没有存货,这才是鬼,怕的不是真的鬼,怕的是根本不存在的鬼。

感谢 @chongchongwawa 同仁写了这么多内容,让我有了更多学习与思考的机会。先阐明几个概念:
1) 溶出度试验在创新药制剂开发和仿制制剂开发中所发挥的作用与使用方式完全不同。本人强调的多条溶出曲线比较系指应用于仿制制剂开发,与创新药关系不大。仿制药研发的“终点”是生物等效性(BE)试验,目前到达终点的最有效、最事半功倍的“捷径”就是该评价手段。
2) 追求多条溶出曲线一致性的定义是:仿制制剂的每一条溶出曲线(即某pH值介质)分别与原研制剂一致,绝非追求某制剂内部的多条溶出曲线一致。
3) 原研制剂刚上市时,确实存在制剂开发不到位情况,此时原研企业会根据临床疗效对处方和工艺进行完善与调整直至保证临床拥有广泛的有效性与安全性,所以有时我们测定专利期内多批号样品时,会发现某pH值介质的溶出行为发生改变,但待某时间点后便不再发生改变的情形。因此,仿制制剂开发通常是待原研制剂成为经受住临床考验的“成熟制剂”后再去进行的。
4) 多条溶出曲线的比较方法极为关键,何时采用单点法或多点法均应科学客观地予以把握,否则会误导制剂人员和分析人员做大量无用功,甚至开始怀疑该理念的应用……
==========
随后我来点评您的发帖:
看了大家的讨论,作为一个制剂人,也有一点触感,提出一些观点,与大家讨论。
我09年开始学习谢沐风老师的溶出度理论,初始时如醍醐灌顶,也在单位大力推广谢老师的观念和理论,也把公司在研的一些项目进行了不同溶出曲线对比。但是随着项目开展,品种越做越多,才发现问题越来越多。
首先,个人感觉谢老师把溶出曲线对比神话了(我承认:确实神话了、神话到认为其是撬动我们这个行业的“杠杆”、神话到“牵一发而动全身”的要义)。不得不承认,早期仿制药研发过程中,确实没有把溶出的研究放在重点上,仅仅是采用所谓的最终介质(QC检测)作为溶出的考察条件,没有筛选出来一条有区分力的曲线进行处方的调整(这是国内最初对溶出度试验的普遍认知。我刚工作接触溶出度试验时也如此,到了日本国家药检所学习后才如梦初醒)。
但是做了几个项目,发现不同的项目有不同特点,有些原研药物在不同介质中,批间甚至批内差异很大,当然谢老师早期是这么说的(大概意思):“不要怀疑原研药物的科学性,原研药物肯定做过研究,要从溶出条件的筛选入手,当然也不排除原研在某些介质中的不稳定,如果确实有这种情况,可以根据项目特点,酌情考虑”。但是在做项目的过程中,发现这种情况越来越多。(本人依然认为:只要是成熟的原研制剂,是ICH国家制药企业出品、经ICH国家药监局批准的原研制剂,我们作为仿制者就不要怀疑其品质。
当原研制剂批内/批间样品的溶出行为出现较大波动时,只要是测定准确,就可认为这些波动均是基于“QbD理念”下的波动,该波动不会影响临床疗效、该波动也充分体现了药物经济学理念,此时仿制者要么放宽溶出度参数、使原研制剂的数据精密度符合要求后再测定仿制制剂进行曲线比较;要么不放宽溶出度参数,测定数批原研制剂后确定波动范围,仿制制剂数据落入该范围内也是可以的)
再结合FDA公布的QBD仿制药模板(我也认真阅读了,虽非药剂专业,但也基本上能厘清脉络),个人认为,在研发过程中找一条有区分能力的介质是必要的(在目前的国内研发现状下、如何去找呢?老板能同意吗?),有助于处方筛选和药品质量提高(与其去找、还莫不如将曲线均做到一致后就去做BE试验,更直截了当)。
但是要求考察不同介质溶出曲线,有些矫枉过正了(这一点本人与您存在严重分歧,我猜测您尚未静心阅读本人的溶出度系列文章。不知您是溶出度测定工作量太大产生厌烦情绪、还是制剂上做不到曲线均一致才有此想法的?)。
我们公司也做了很多原研药(是创新制剂开发,与多条溶出曲线一致性没有关系,不在我们讨论范畴),当然是met-oo或者me-better,也有药物上市,在此期间也有幸看到了几份国外公司申报临床的CMC资料,事实上,一类新药在申报上很赶时间,I期或者II期申报期间,根本不会管什么溶出曲线,大多数直接原料混合辅料填充胶囊就报上去了。III期临床时期,也只是根据实际药代的情况进行了筛选,真的未必是把所有不同介质的溶出曲线都考虑了(这充分说明了创新药的制剂开发是一个不断完善、循序渐进的过程,与其上的概念-3相符)。在这种情况下,我们片面地追求不同直接溶出曲线一致性,是否矫枉过正了(恕直言,您将以上概念-1混淆了,这也说明贵公司的创新药制剂研发思路不正确,走了弯路)。就算是FDA公布的仿制药模板内,也只是根据实际情况找了一条有区分能力的溶出条件而已。
其次,谢老师关于不需要考虑太多情况,只要不同曲线溶出行为一致,BE成功率就会大幅度提高的理论(是的,我始终这样强调)。我理解谢老师这种思路,属于十分保险(不仅是保险、还体现了“两手都要抓、两手都要硬”的理念:盖因BE试验采用年轻男性作为受试者具有严重的不足性与局限性,除非采用各年龄段人群、且男女各半的受试者)思路。
鉴于药物非常特殊,每个药物都有自己的特点,如果每个药物分别对待会带来很多问题,但是如果不管箱子里的内容,只要每个品种都做到不同介质溶出行为一致,基本上就保险了。但是个人认为正是因为药物是非常特殊的品种,才要做到分别对待(我分别对待了,只不过没按品种、而是按最有制剂开发难度的方式分为五类来对待了),BCS分类和体内外相关性这些性质本身就属于药物的基本性质。就像抛开身高/体重/相貌/性格这些去相亲,还有什么意义。难道要把药物的研发也做成流水线上的产品生产吗(目前国内的制剂研发不就是流水线上的产品吗?本人之所以提出该理念,就是希望能为大家“一针见血、事半功倍地研制出品质不劣于原研制剂的仿制制剂”献计献策)?
最近,刚刚申报的一个药物,一个溶解性非常高,吸收非常好而且安全性很好药物。就是因为原研药物的溶出曲线比较缓和(请将具体试验参数和测定数据黏贴上来,我来帮您确定溶出曲线比较法,否则很易断章取义),鉴于当前形式,我们也做了不同溶出行为对比(这是必须的,如各介质均仅是一个时间点的比对,工作量不大、何乐不为呢~)。真的是有一种没有困难、制造困难也要上的境界(我猜测,这是很多研发单位的共性问题:不知晓溶出曲线的科学比较法,片面追求每一时间点的一致性,使得分析与制剂人员往往瞎忙活儿,最终开始质疑该理念)。
所以,个人认为,特殊性就是药物的本身属性,这样不分情况,一致对待的方法有些过了。
另外,补充一条,我们过于迷信老外了(这是客观存在的事实,因为本行业的“老大哥”是ICH国家),总是认为老外的东西是好的,认为人家公布的都是没有技术含量的,不公布的内控都是好的,当然这种情况是存在的,但是还有一种情况,老外手里也没有存货,这才是鬼,怕的不是真的鬼,怕的是根本不存在的鬼(老外手里的那些原研制剂已经临床与市场的双重考验,这不应是没有存货/干货吧!)。
很高兴与您的互动交流……
上海药检所 谢沐风问候 2015-02-27
2015-02-27 22:32
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xiemufeng 编辑于 2015-02-28 14:24
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xiemufeng
@Tchtsd 同仁:
晚上好!继续互动研讨:
溶出度试验在创新药制剂开发和仿制制剂开发中所发挥的作用与使用方式完全不同,不应混为一谈。
针对仿制制剂开发,本人建议:勿需考虑“体内外相关、BCS分类、漏槽条件”等因素,如考虑将使问题复杂化、甚至过度技术化/理论化,就索性直接地、直白地采用“概率颇高(详见本人撰写的“具有区分力的溶出曲线”一文)”的多条溶出曲线进行制剂开发指示/指南,不啻为最事半功倍、活学活用的作法。
针对创新制剂开发,以上理念就都有用武之地了。
======
PS:其实,最近发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中的技术观点都没有错,只不过起草者未能分别阐明溶出度试验在以上两制剂开发中所起到的完全不同作用,糅合在一起,使得阅读者和实践者颇为懵懂,如能分门别类阐述,效果就会好多了!
祝好!
上海药检所 谢沐风 2015-02-27

第一次听说溶出度试验在创新药与仿制药上的应用还要区别对待的。洗耳恭听!
2015-02-28 09:00
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