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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  QbD|DOE
该话题已被移动 - shanel , 2016-07-26 11:14
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【原创】写点关于DOE的感受

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楼主 da1234mao
da1234mao
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这个帖子发布于5年零160天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
 其实QBD也好,DOE也罢,这些都是质量体系里面常用的工具,比如最著名的6sigma。QBD只不过是换了个名称而已。
关于DOE,我总觉得国内的企业并不愿意接受他,其中主要原因
1. 企业觉得这个技术很难,害怕学习中的失败
2. DOE的缺点是不能即见即得,你往往需要在一个实验序列完成之后才知道结果。企业往往希望看到每一次实验的结果。
3. 小试做了DOE中即使你做的再好,中试生产也会出问题
4. 有些公司勉强做了DOE,结果暴露出很多问题,一些结论很荒唐,有些结论和以前的知识相违背。
5. 企业不愿意接手的原因估计是成本,觉得实验太多,因子分析不过关,那么还有几十个RSM等着,或者混料实验等着。企业根本就没有那个耐心和成本。
但是CDE开始推广了,一些药企也只有慢慢的开始上手做了。但是结果总不如人意,最后半途而废。我分析了原因。
一个主要因素是乱删除了某些因素,常见的比如气雾剂中的阀门,驱动器,这些强效的因素会导致结果与预期不符合。这个问题可能是公司层面上的问题,一开始大家拿出10个因素出来,以讨论,这个无法控制不管,那个影响不大不管,这样少的那些中极有可能少掉了重要因素。这样结果就不能成功,只能重来。
其次就是套方法:例如FDA除了IR的模板,大家都照着套这个方案。但是这个模板处方做了两个DOE,,这两个DOE是以内外加为界限切割开的,有时候我们不管,照着套下来。没有分析自己的实际情况。FDA模板里面MCC和乳糖做成一个因素,我们也做一个因素,照着做。但是没有考虑填充剂是否会影响制剂的某些关键质量。
再次就是期望太高,数据分析不全。比如成功的昨晚DOE后,就想着成功的转中试了,其实不然,中试和小试之间的差异我们并没有在做DOE的时候包括进去,那么我们就不能硬着转。问题在于中间质量的控制,我们怎么样建立中间质量与产品质量的联系,在数据分析时根本没有完成,那么怎么样控制风险。
最后就是习惯性问题,比如一个成分很少的辅料导致了含量均匀性,但是这种情况是确确实实发生的,也能找到理论来证实。但是大家都习惯性的认为比例大的成分会导致含量均匀性的变化,主观上不承认这样的结论,又会觉得麻烦,还不如直观分析看下合格与否就好了。
更不要说DOE存在分析中的一些更郁闷的问题,比如共线怎么解决,弯曲怎么办(不想增加实验)。测试数据有偏怎么解决。这些问题都时刻的围绕在心头。
DOE是一个工具,但是QBD的最重要的设计我依然觉得在前期的风险设计和线路设计,至于DOE这个一般用来优化工具而已。减少了实验次数。
正如小米做的那样,降低手机价格的办法不是降低配置,而是砍掉销售价格。只有找到主要因素,再做DOE是有效的。
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2015-09-21 20:27 浏览 : 9997 回复 : 38
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da1234mao 编辑于 2015-09-22 08:45
  • • 三脑室占位,MR平扫+增强,有病理结果(一周后公布病理)
chongchongwawa
chongchongwawa
铁杆站友

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感觉说的不错,但是没看懂,估计是接触的还是太少。先赞一个
2015-09-22 08:07
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awenwolf
awenwolf
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小试用DOE来设计试验,这并没有错,但是有条件限制的:
一、小试的量是多少?你的量太少或你并没有按照DOE中的来,那么你做出来的实验结果必然会很乱。
二、小试你用的设备是什么?小试所用的设备与中试或大生产的设备原理是否一致?在试验中是否考虑过中试或大生产时是产生那些影响?
三、DOE中因素的考虑还是要依靠以往的经验的,这要看你们制剂的经验与水平了。这点非常重要!
四、实验中的误差没有考虑其中,实验中数据有没有错误?你们项目的负责人有没有跟进实验?
五、以上的各方面做到后,中试一般是可行的,根据工艺的要求,通过DOE来设计关键工艺参数,根据实验结果来确定参数的设计空间。
六、该做的实验还是要做的,公司的领导或老板可能不知道其中的历害关系,你可以跟他们说明白,他们最后不想做这些实验,给他们签个书面证明,以后报批的时候的责任由他们负责。尽量保护自己是非常重要的!
7、我也认同国内很多公司都不想实行QBD,改变习惯是艰难的,学习的过程是痛苦的。但是你不努力,别人在进步,你会被淘汰。
8、我不认同你的观点,QBD是一个整体,你给拆分了,做的项目,人不人,鬼不鬼的,那岂不是成了活太监了,这个是要不得的。
总之一句话,想个真实、真正的实行QBD,那就好好充实自己,认真学习其中的各方面知识,不断状大自己才是硬道理。个人之见,请多指正!谢谢
2015-09-22 09:49
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楼主 da1234mao
da1234mao
铁杆站友

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AWENWOLF
小试用DOE来设计试验,这并没有错,但是有条件限制的:
一、小试的量是多少?你的量太少或你并没有按照DOE中的来,那么你做出来的实验结果必然会很乱。
二、小试你用的设备是什么?小试所用的设备与中试或大生产的设备原理是否一致?在试验中是否考虑过中试或大生产时是产生那些影响?
三、DOE中因素的考虑还是要依靠以往的经验的,这要看你们制剂的经验与水平了。这点非常重要!
四、实验中的误差没有考虑其中,实验中数据有没有错误?你们项目的负责人有没有跟进实验?
五、以上的各方面做到后,中试一般是可行的,根据工艺的要求,通过DOE来设计关键工艺参数,根据实验结果来确定参数的设计空间。
六、该做的实验还是要做的,公司的领导或老板可能不知道其中的历害关系,你可以跟他们说明白,他们最后不想做这些实验,给他们签个书面证明,以后报批的时候的责任由他们负责。尽量保护自己是非常重要的!
7、我也认同国内很多公司都不想实行QBD,改变习惯是艰难的,学习的过程是痛苦的。但是你不努力,别人在进步,你会被淘汰。
8、我不认同你的观点,QBD是一个整体,你给拆分了,做的项目,人不人,鬼不鬼的,那岂不是成了活太监了,这个是要不得的。
总之一句话,想个真实、真正的实行QBD,那就好好充实自己,认真学习其中的各方面知识,不断状大自己才是硬道理。个人之见,请多指正!谢谢

其实我没有抱怨,推进也只有一步步的推进,你说的都明白。我只想说这个发展现状,为什么发展不起来!
至于小试转中试的条件:这个可以讨论下。
第一:我认为在小试之中有很多因素不会显著,当放大之后,效应逐步显现出来,这个时候我们必须小心。在设计的时候考虑这些因素没有?比如设备的大小。
第二:第二中间变量是否需要考虑,比如片剂是否只关注CQAs,而不把中间变量和CQAs联系起来。
2015-09-22 10:04
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