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制剂技术

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成品含量、装量(片重、囊重等)差异和中间体的关系和计算

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楼主 wuyan5962
wuyan5962
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这个帖子发布于5年零34天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。


成品含量、装量(片重、囊重等)差异、中间体的关系和计算


比如以口服片剂来说:成品含量标准中规定为90%~110%,如果片重差异工艺中定为±5%,那么中间体应该是定在什么范围内呢?


(1)思路①:为了保证成品合格,中间体定在95~105%比较合适。因为95-5=90,,15+5=110%。不知道这样又没有道理?


但是假如成品含量规定为95%~105%,片重差异±4%,那么以此类推,岂不是中间体要定为99~101%?


如果不折算按照理论重量压片或者充填,确实需要这么控制。


但目前国内大部分企业是通过中间体含量来折算理论装量的。


(2)思路②:中间体范围与成品含量无关,但成品含量仅与装量(片重、囊重)等有关


中间体测定方法确定是没问题的(这是前提),那么按照中间体的量折算去压片/灌胶囊那么理论量就是100%,成品的含量差异,只会与装量差异有关。


如果成品含量标准为90%~110%,如果片重差异工艺中定为±5%,那么成品含量是能得到保证的,中间体含量的范围就无太大的意义。


控制中间体的含量范围意义是什么呢?到底如何定范围呢?





版主shitou0307留言:

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2016-01-26 10:51 浏览 : 11986 回复 : 18
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wuyan5962 编辑于 2016-01-26 12:50
  • • 什么是藏象理论?
shitou0307
shitou0307
其他-研发

丁香园版主

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目前很多国内的企业工艺过程中去测试中间体含量,然后通过含量去折算片重或者胶囊填充量;


本质上,这是违反GMP的:


1.说明你的含量批次之间差异大,或者处于不可控状态,否则为什么每批都要测?


2.和你说的一样,那么测试本身就是有误差的,这种误差和取样、测试者甚至方法学验证状态有关;如果实际上含量是准的,那么经过取样和测试这么一个巡回的误差,反而对质量造成的是负面影响;

3. 不管怎样,出现中间体含量偏高或者偏低,首先应该去调查和揪出偏差(不管是工艺方面、取样方面还是分析过程的来源),而不是直接就按照测试结果去调整片重。


所以,我个人是反对这样做的,但是对于研发阶段(如工艺放大、工艺验证)的批次,为了积累足够的中控数据,建议可以测中间体含量,一旦工艺稳定,就没有必要了(对于低剂量的和BU高风险的产品,请参考FDA的Industry 相关的指导原则);


对于另外一个问题,中控物料的含量区间多少合适,通常是按照一个经验初步制定一个,当后期随着研发数据的积累,发现,这个区间不合适的时候,可以再调整(通常是往紧的方向调整),它和质量标准的制定过程是一样的,但是最终目的是保证终产品质量合格;

2016-01-26 11:05
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shitou0307 编辑于 2017-03-03 12:29
  • • 牙龈小泡与小包,根尖周炎要注意
luckiss
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丁香园版主

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shitou0307

目前很多国内的企业工艺过程中去测试中间体含量,然后通过含量去折算片重或者胶囊填充量;


本质上,这是违反GMP的:


1.说明你的含量批次之间差异大,或者处于不可控状态,否则为什么每批都要测?


2.和你说的一样,那么测试本身就是有误差的,这种误差和取样、测试者甚至方法学验证状态有关;


所以,我个人是反对这样做的,但是对于研发阶段(如工艺放大、工艺验证)的批次,为了积累足够的中控数据,建议可以测,一旦工艺稳定,就没有必要了;


对于另外一个问题,中控物料的含量区间多少合适,通常是按照一个经验初步制定一个,当后期随着研发数据的积累,发现,这个区间不合适的时候,可以再调整,它和质量标准的制定是一样的,但是最终目的是保证你的产品质量合格;


“以含量定片重”和“以处方定片重”都有道理,并非绝对的大是大非问题


同理还有原辅料的折干折纯投料、称量过程的精确程度……


同一对父母生的多个孩子个子高低还会各有区别,制剂产品批间有点差异再正常不过了。以处方定片重就是不变应万变,让孩子自由发展,反正遗传好,出来的娃个子也在预料当中;以含量定片重就是垫鞋垫,出门前量尺子,今天该穿多高的鞋跟


个子有那么一两厘米的差异不要紧的,就是相亲也不会卡这么死,但谁家的孩子、品行如何才是最重要的

2016-01-26 11:26
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luckiss 编辑于 2016-01-26 12:18
  • • 一表汇总心电图危急值 | 技能必备
shitou0307
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丁香园版主

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luckiss

“以含量定片重”和“以处方定片重”都有道理,并非绝对的大是大非问题


同理还有原辅料的折干折纯投料、称量过程的精确程度……


部分同意 @luckiss 兄的观点吧,嘿嘿,首先我同意这不是一个大是大非的问题,作为一个研发人员,我关心的是逻辑;


以含量定片重,如果出现在成熟的工艺中,这个行为的出现只是基于:


1.某个验证批含量难以控制(混合不均、物料在该步骤之前会有降解或者损失风险等等),使得下一步操作有含量出现偏差的中高风险;同样,如果出现上述情况,那么必要的降低风险的措施是被评估的;


2.这种测试和折干折纯有相通的地方,但是不完全相同,因为其中的干和纯度并不是制剂工艺本身控制的结果,这是对外来引入的误差的一种纠正;


3.不管怎样,如果通过工艺验证,证明某个环节是低风险项,那么就可以放宽监控条件:比如,我们已经证明含量均匀性是低风险向,那么将来正式生产,就不需要每个批次都监控含量均匀性。


否则,这个工艺生产过程,就是QbT而不是QbD,对吧?


2016-01-26 12:26
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shitou0307 编辑于 2016-01-26 12:29
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