从第一个项目到现在为止，前前后后经历过普通片、复方片剂、片剂改胶囊、肠溶微丸、缓释微丸和缓释片的工作，每一个都是在跟四条溶出曲线干仗，那画面太惨，简直不忍直视。

最近，将参加一个面试，利用春节家里躺的时间，整理一下个人心得，也顺便是准备对付面试官。

简单申明，以下内容是个人心得，难免有主观和错误，还不吝指出。所举例数据，纯属“虚构”，仅举例而已。

【原料药性质】

按照BCS分类，分为四类，目前的项目中仅碰到Ⅰ和Ⅱ，未碰到Ⅲ和Ⅳ，但仅仅从溶出四条曲线的角度来看，Ⅰ和Ⅲ，Ⅱ和Ⅳ一致，原因是在体外呈现出相同的溶解度性质，即溶解度差异。在不同介质中的饱和溶解度或者表观溶解度而言，分为两类，一种是在各个pH条件或者在pH1.0~pH7.4中无差异；另一类是呈现出pH依赖性，或随pH值增加而增加，或随pH值增加而降低。

最简单的是【BCSⅠ类化合物】

如果RLD一般呈现出四条溶出曲线一致，即处方中一般只需要筛一种介质即可。但最好是对比不同转速的溶出度差异，原因是原料药的高溶解度可能掩盖制剂工艺过程中参数的不一致或者崩解剂用量的差异。

如果RLD呈现出不一致的四条溶出曲线，即呈现出pH依赖性。如果自制制剂与RLD在一种或者三种介质中，f2值≥50，而部分介质f2值＜50。那么导致这种的原因就是RLD中存在一种或几种pH依赖性辅料，而自制处方和参比处方该辅料用量不一致。Eg，海藻酸钠、卡波姆、尤特奇E PO等等。这种情况需要将有pH依赖性的辅料调至跟RLD一致或接近。

如果工作中碰到了，那么应该认真检索RLD处方中各个辅料中的性质，这本应该是在处方前应该做的事，但奈何我总收拾烂摊子，所以一般我是看到了自制制剂与参比制剂不一致后才去调研。就像一个好的厨师，总该知道什么时候用生抽，什么时候用老抽；而一个二愣子只知道两个都是咸的，随便放。

【BCSⅡ类】

RLD的溶出曲线如无pH依赖性辅料，不同介质中的溶出曲线大体上一致的。自制制剂与RLD可能存在存在的问题：

①每一条溶出曲线都比RLD的快。通过处方筛选，无论怎么调整亲水性/疏水性辅料比例、崩解剂用量（哪怕不添加）、原料药粒径，均比RLD的快。如果出现这种情况，建议对比手工制粒与湿法制粒机和不同制粒参数之间（不同搅拌时间、不同搅拌剪切速度）的差异。

目前碰到两个项目，药物均为BCS Ⅱ类化合物，均存在过度制粒的问题。基于目前的审批现状，如果确定了是由于过度制粒引起的，那么制粒的参数即为关键参数，你必须向CDE说明，我是如何保证我的工艺是受控的。建议采用DOE的实验方案，设计出合理的控制空间。我曾经采用的是单因素方案，但是很容易受单次实验结果影响而主观判断失误。

单因素实验最大的缺点不能检测到相互作用。可能处方中，制粒参数是影响溶出的最关键点，但处方中MCC、乳糖、淀粉以及崩解度也会存在影响，可能还存在交互作用。

②三条溶出曲线对上，一条快于或慢于RLD。

对制剂的人来说，最伤心的莫过于此。如果是第一种情况，那么是方向性错误，走不通的时候知道回头；对于第二种情况，可能会陷入死胡同、自己钻了牛角尖，这也是我常常去收拾别人烂摊子的原因。

化合物存在pH依赖性，如在pH1.0、pH4.0、pH6.8中f2值≥50或者甚至是80，但在pH5.5中的f2值惨得可怜。原因是pH1.0和pH4.0条件下，溶解度较低，溶出受本身溶解度影响；pH6.8中属于易溶，15min＞85%。在pH5.5中，刚好处于最有区分的时候。最后以pH5.5为区分介质，采用DOE实验，调整出合理的亲水性辅料和疏水性辅料比例、以及最优崩解剂用量，工艺参数。

【表面活性剂】

溶出介质中表面活性剂的用量需要筛选，个人感觉，USP中的表面活性剂的用量比较偏高，日本的用量比较偏低。

至于如何选择最佳SDS浓度，有两个方案，一是参考FDA出的QbD案例中的，可以先测定化合物在生物相关介质中的饱和溶解度，然后测定化合物在不同浓度表面活性剂中的饱和溶解度，选择两者相接近的。比如下表中选择1.0%的SLS就比较合适，更能体现药物在体内的真实溶解情况。

另外一种是特意改变制剂中某些参数或处方组成，考察在不同浓度的表面活性剂下是否能够区别出来。同理，该方法也可以用来筛选区分介质。

【观察现象结果】

溶出的结果分为两种，一种是数据结果，一种是现象结果。一般而言，上报给领导的或者下属上报的，属于数据结果，即累计溶出度或者累计释放度，对于现象，很少描述。而现象结果在处方筛选的时候，比数据结果可能还要重要。

比如普通片崩解的情况，RLD是崩解为颗粒还是粉末，是崩解还是“溶蚀”；比如肠溶微丸，耐酸过程中RLD是否变色（拉唑类耐酸过程中常常变色），肠溶层是被溶解还是被撑破；膜控系统的缓释微丸，RLD释放后微丸是否变大，不溶物残留情况。

这些为自制制剂的调整提供明确的方向。四条溶出曲线，功夫在溶出之外。

• 仿制药一致性评价之溶出介质的选择.pdf(436.76k)

写得不错，相信基本是原创的！