药物研发在线高级培训班

时间：2016.3月份,每周一次在线培训

培训的主题：仿制药的研发及其质量一致性评价

主讲人：马小波博士(Dr. George Ma)

马小波于 1991年获得中国科学院化学研究所有机化学博士学位。1992年荣获世界知名的亚历山大 ·洪堡研究基金。1996年马博士加盟加拿大道尔顿化学实验室（ Dalton Chemical Laboratories Inc.），从事原料药的开发和生产以及精细有机化合物的合成。2004年受聘于加拿大最大的仿制药生产企业  ApotexInc. (艾柏泰克制药集团)，负责原料药的全面评估和申报文件的撰写， FDA缺陷信的答复以及药物研发中科学疑难问题的解答等。

培训内容：

一、为什么要进行质量一致性评价；

1966年美国开始实施药效评价项目。美国FDA授权美国国家科学院医学部门于1966-1969年对1938-1962年批准的3443个药品进行有效性评价，那时所用的评价方法是全面检查质量分析及临床应用结果，还没有生物等效性一说。药效学评价结果令人触目惊心，2225年品种证明有效，1051个品种证明无效，167年品种无结果，这直接导致了1984年美国FDA发布药品价格竞争与专利法补偿法案，建立起仿制药和市场地位和保护。

日本在20世纪70年代对药品做第一次评价的时候，有50％的药品要通过剂型变更才能通过第一次药效评价。到了80年代，日本开展了生物等效性评价，当时只有10％通过评价，80％的药品要通过剂型变更才能达到与原研药品疗效一致。据日本独立行政法人药品医疗器械综合科的佐藤淳子博士介绍，日本1998年厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对内服固体制剂进行质量再评价。

2012年中国国家食药监局发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》中，将体外溶出作为评价方法。2015年11月18日国家食药监总局发布关于征求《关于开展仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，要求对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，在2018年底之前完成一致性评价，没有通过评价的将注销药品批准文号。评价方法原则上采用体内生物等效性试验的方法进行后续评价。

二、药品研发的一般流程和案例；

QbD作为一个系统的药品开发方法，将药品的合理设计，生产过程的控制与质量标准有机的结合起来，以控制药品的质量。

产品设计必须考虑原料和辅料的物理、化学和生物学性质，以及原料药和辅料之间的相容性等。

生产过程设计：确定与疗效相关的重要的产品属性，分析哪些是关键工艺参数，建立生产过程（包括原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间关系，并确认其中可能变化的因素从而建立可持续生产高质量产品的生产工艺。

药品研发在以通过如下几个阶段进行：

1、     制剂目标产品（TPP）

2、     原料药的来源和评估

3、     制剂的开发和生产工艺

4、     制剂的质量控制

三、仿制药研发中体内-体外相关性模型的应用；

近来有研究表明，胶囊制剂在溶出度试验中，可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入酶，以保全药物的溶出。另外，采用水作为溶出介质，其PH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，并且在溶出试验中，由于溶出的活性成份和辅料的影响，溶出介质水的如上特性也会发生改变，对于不溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入表面活性剂，比如十二烷基硫酸钠。所有普通口服制剂的溶出试验均应在37±0.5℃的条件下进行。

为了了解体外和体内溶出之间的关系，同时使用内部与FDA推荐的溶出法进行样品和原研药的溶出试验。结果表明，在内部溶出法（含1.0% w/v的SLS）能够区别用不同颗粒大小分布的原料药制造的配方，而FDA推荐的溶出法（含２.0% w/v的SLS）却不能。

因此，用含1.0% w/v的SLS的介质，以30分钟为终点进行的溶出法能预测药物在体内的表现。然而用含２.0% w/v的SLS的介质进行溶出度试验不能够预测由于原料药颗粒大小变化导致的药物在体内的性能差异。

四、仿制药的质量控制；

对于仿制药而言，由于药物整体安全性不仅仅取决于原料药的毒性特征，还取决于其中所包含的杂质。因此保证仿制药与参照药品具有同等的纯度以及质量就显得非常重要。因此，产品控制是仿制药法规评价的重要环节。

常见原料药的关键质量属性

1、     可溶性

2、     熔点

3、     多晶态

4、     光学纯度

5、     相关化合物

6、     溶剂残留量/有机挥发性杂质

7、     炽灼残渣

8、     含量

9、     湿度/热/光灵敏性

10、    散装和振实密度

11、    粒度

12、    容器密封性

常见原料药和制剂的关键质量属性

1、     制剂中药物原料药的粒度

2、     制剂中原料药多晶态形式

3、     制剂中原料药活性成份含量

4、     制剂中崩解剂的含量

5、     制剂中崩解剂含量均匀度

6、     片剂脆度

7、     片剂硬度

8、     降解产物

9、     容器密封性有免受光照

其中确定降解产物可以采用强制降解试验，

强制降解试验：将原料药或制剂置于比通常储存条件剧烈得多的试验条件下进行稳定性考察的一系列试验。

强制降解程度：根据经验一般认为，控制适当的试剂浓度、反应温度和时间等强制降解条件，达到大约10%的原料药降解的比较合适的。

常见的强制降解具体试验项目与试验条件：

五、仿制药质量一致性评价-溶出度比较；

溶出度体外一致，体内未必一致，可能是因为选择的溶出方法没有区分力，或者说溶出度的结果没有区分力，需观察现象结果。

对于A类化合物来说，其体外溶出现象与参比制剂并不一致，可能存在这样的情况，虽然仿制制剂和参比制剂 在四条溶出曲线一致，但属于两种不同的机理，参比制剂为崩解溶出，面仿制制剂为溶蚀溶出，这样可能会增加体内生物不等效的风险。

由于不同的溶出机理，所以处方筛选时溶出后的可能现象结果比数据结果还要重要。例如：

普通片崩解时，需要注意观察：RLD崩解为粉末还是颗粒？是崩解还是溶蚀？仿制制剂的崩解时间与参比制剂的崩解时间是否会有差异？仿制制剂衣膜溶解的时间与参比制剂溶解的时间是否有差异？

肠溶微丸溶出时，需要观察：耐酸过程中RLD是否变色（拉唑类耐酸过程中常常变色）？肠溶层是被溶解还是被擦破？

对于膜控系统的缓释微丸，需要观察：RLD释放后微丸是否变大？不溶物残留情况如何？仿制药胶囊壳与参比制剂胶囊壳溶解时间是否有差异？

基于溶解过程中观察到的现象，有助于判断参比制剂与自制制粒释药机制是否一致，也有助于为处方调整提供方向。

六、仿制药质量一致性评价-生物等效性试验；

固体制剂质量一致性评价与生物等效性评价中发现的问题：

1、       药物制剂体外一致性评价不充分，很多药厂在开展体内BE试验前未进行系统的溶出度试验考察，BE试验失败后，再进行体外溶出度的比较试验寻找原因。

2、       由于受试者例数不够导致无法判断制剂是否等效，有些药厂无法接受由于受试者例数增加所带来的支出。

3、       参比制剂选择的困难，有些原研药品虽然获得了进口许可，但无法在市场买到。

对于问题1，建议采用多条溶出曲线进行受试制剂和参比制剂一致性评价，体外溶出度试验比较得越充分，就越能发现问题，及早改进。

对于问题2，可以参考比例标化试验设计，降低受试者例数。

对于问题3，建议研发人员和申办方应及时了解国内外研究动态，尽可能多与相关管理部门和药物宴请部门的专家沟通，改进国内生物等效性试验的质量，进而提高国内仿制工的研发水平。

这次培训的信息量非常大，摘出的部分是我感触较深的部分内容。