主题：从制剂的处方因素及工艺因素浅析解决产品一致性的方案

时间：2016.4

讲师：沈阳药科大学   王淑君

生物等效中关键药动学参数及生物等效性标准

 }药物血药浓度-时间曲线下的面积 AUC

}达峰时间 Tmax

}峰 浓 度 Cmax

生物等效性标准：试验制剂的AUC、Cmax应落在标准参比制剂的80%-125%之间；对于窄治疗指数的药物、高变异性药物、调释制剂药物都有相应规定。

体外方法预测BE的关键因素---溶出曲线的研究

 ▪  建立有区分度的溶出曲线测定方法

 ▪  不同介质中溶出曲线的对比研究

 ▪  建立体内外相关性研究

 用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。也可用于筛选处方，保证制剂产品体内外性能的一致性。

体外溶出度与生物等效性的关系

 药物进入血液循环由以下三因素决定：

1) 主成分从药片中释放出来（决定性）

2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）

3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）

 由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。

目前我国制剂的产品现状

 1     同类产品不同厂家之间存在较大差异

 2     仿制药品与原研产品存在较大差异

 3     同一厂家产品批间和批内存在较大差异

影响产品间一致性的原因

 不同来源的原料的合成工艺不同，导致

原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异

 使用的辅料的种类不尽相同，或者种类相同但型号不同，或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异

 制备工艺可能存在差异，如混合时间、颗粒水份、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等

需要特殊关注生物等效的药物

 1.预防与治疗严重疾病的药物

2.治疗指数窄的药物

3.水溶性低的药物

4.溶解速度慢的药物

5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物

6.有特殊理化性质的药物

7.赋形剂比例高的产品

影响产品批内/间一致性的原因

 1、原料药/辅料不一致   例如：原料药/辅料粒度、晶型、来源，辅料种类，辅料同种类不同型号，辅料用量，原料药/辅料配伍影响等

 2、工艺参数研究不充分   例如：混合时间，粘合剂的用量、水分，温度，搅拌时间，颗粒的水分，颗粒大小及均匀性，片剂硬度的影响等

 3包装、贮存的影响

一、原料粒度对产品一致性的影响：

颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。

 通常溶解度小的药，微粉化增加吸收。常用方法：机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法

 减少粒度有可能对生物利用度产生积极的作用；从安全角度讲，粒度范围未得到合理控制，则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况。

二、原料晶型对产品一致性的影响

化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。

 多数化学药物存在多晶型现象。造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。

 一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质（如溶解度、稳定性等）和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化特性，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

三、原料的结晶型与无定型溶出的差异

 药物可以以结晶型存在，也可以以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。

 溶出度：无定型 > 结晶型

四、原料的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响

 某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。

 ▪   溶媒是水则称为水合物

▪   无水称为无水物

 这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为：水合物<无水物<有机溶媒化物

五、辅料对产品一致性的影响

 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定

的剂型，并且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。

 稀释剂、粘合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同，其规格、用量，自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

六、包衣制剂的特性与吸收的关系

 包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。

七、表面活性剂不同用量对药物吸收的影响

 ▪  低浓度时   ①增加体液对疏水药物润湿，吸收↑②改变上皮细胞通透性，吸收↑

 ▪  高浓度>CMC  ①药包裹在胶团中，减少吸收。②使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。

八、制备工艺对产品一致性的影响

 1、药物与辅料混合方法、混合时间，溶媒分散法优于直接混合

2、颗粒干燥方法

3、颗粒硬度、粒度、水份

4、粘合剂浓度、用量、加入时的温度

5、压片时的压力、硬度

6、设备、批量

7、环境的温度、湿度

8、不同包装、贮存条件

九、药物与辅料混合的方法对药物溶出的影响

 将法华令的干粉直接与辅料混合制成的片剂溶出最慢;

将法华令先溶于醇, 再与辅料混合则溶出快，

将法华令溶于水再混合可使溶出更快。

十、药物与辅料混合的时间对药物溶出的影响

 用微晶纤维素、海藻酸钠等为辅料，以PVP为粘合剂，用湿法制土霉素片的颗粒，发现湿混的时间延长，可

使制出粒子的密度大，压出片剂的强度也较大，崩解和溶出随之变慢。

十一、颗粒干燥工艺对溶出的影响

常压干燥：干燥时间长、颗粒干燥不均匀、表面硬化现象等

 沸腾干燥：又称流化床干燥；具有干燥速度快、干燥后制品干湿度均匀、松散的特点

不同干燥工艺对溶出的影响很大

培训心得：一直在做制剂，平时对药物溶出的关注大多在原料晶型、辅料的选择、制粒工艺、成型时的压力等方面，没有想到原料与辅料的混合方式（九）会有这么大的影响，此次培训让我更多的认识到，平时的研究工作还是做的不够细致，生产过程中的每一个过程都可能会影响产品质量。

接上，附同写意46期 “在研化药品种何去何从”会议问答环节 问题和答案

• 46期同写意讨论议题和答案.pdf(328.78k)