主题：从制剂的处方因素及工艺因素浅析解决产品一致性的方案

时间：2016.4

讲师：沈阳药科大学   王淑君

生物等效中关键药动学参数及生物等效性标准

 }药物血药浓度-时间曲线下的面积 AUC

}达峰时间 Tmax

}峰 浓 度 Cmax

生物等效性标准：试验制剂的AUC、Cmax应落在标准参比制剂的80%-125%之间；对于窄治疗指数的药物、高变异性药物、调释制剂药物都有相应规定。

体外方法预测BE的关键因素---溶出曲线的研究

 ▪  建立有区分度的溶出曲线测定方法

 ▪  不同介质中溶出曲线的对比研究

 ▪  建立体内外相关性研究

 用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。也可用于筛选处方，保证制剂产品体内外性能的一致性。

体外溶出度与生物等效性的关系

 药物进入血液循环由以下三因素决定：

1) 主成分从药片中释放出来（决定性）

2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）

3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）

 由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。

目前我国制剂的产品现状

 1     同类产品不同厂家之间存在较大差异

 2     仿制药品与原研产品存在较大差异

 3     同一厂家产品批间和批内存在较大差异

影响产品间一致性的原因

 不同来源的原料的合成工艺不同，导致

原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异

 使用的辅料的种类不尽相同，或者种类相同但型号不同，或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异

 制备工艺可能存在差异，如混合时间、颗粒水份、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等

需要特殊关注生物等效的药物

 1.预防与治疗严重疾病的药物

2.治疗指数窄的药物

3.水溶性低的药物

4.溶解速度慢的药物

5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物

6.有特殊理化性质的药物

7.赋形剂比例高的产品

影响产品批内/间一致性的原因

 1、原料药/辅料不一致   例如：原料药/辅料粒度、晶型、来源，辅料种类，辅料同种类不同型号，辅料用量，原料药/辅料配伍影响等

 2、工艺参数研究不充分   例如：混合时间，粘合剂的用量、水分，温度，搅拌时间，颗粒的水分，颗粒大小及均匀性，片剂硬度的影响等

 3包装、贮存的影响

一、原料粒度对产品一致性的影响：

颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。

 通常溶解度小的药，微粉化增加吸收。常用方法：机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法

 减少粒度有可能对生物利用度产生积极的作用；从安全角度讲，粒度范围未得到合理控制，则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况。

二、原料晶型对产品一致性的影响

化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。

 多数化学药物存在多晶型现象。造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。

 一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质（如溶解度、稳定性等）和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化特性，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

三、原料的结晶型与无定型溶出的差异

 药物可以以结晶型存在，也可以以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。

 溶出度：无定型 > 结晶型

四、原料的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响

 某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。

 ▪   溶媒是水则称为水合物

▪   无水称为无水物

 这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为：水合物<无水物<有机溶媒化物

五、辅料对产品一致性的影响

 药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定

的剂型，并且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。

 稀释剂、粘合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同，其规格、用量，自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

六、包衣制剂的特性与吸收的关系

 包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。

七、表面活性剂不同用量对药物吸收的影响

 ▪  低浓度时   ①增加体液对疏水药物润湿，吸收↑②改变上皮细胞通透性，吸收↑

 ▪  高浓度>CMC  ①药包裹在胶团中，减少吸收。②使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。

八、制备工艺对产品一致性的影响

 1、药物与辅料混合方法、混合时间，溶媒分散法优于直接混合

2、颗粒干燥方法

3、颗粒硬度、粒度、水份

4、粘合剂浓度、用量、加入时的温度

5、压片时的压力、硬度

6、设备、批量

7、环境的温度、湿度

8、不同包装、贮存条件

九、药物与辅料混合的方法对药物溶出的影响

 将法华令的干粉直接与辅料混合制成的片剂溶出最慢;

将法华令先溶于醇, 再与辅料混合则溶出快，

将法华令溶于水再混合可使溶出更快。

十、药物与辅料混合的时间对药物溶出的影响

 用微晶纤维素、海藻酸钠等为辅料，以PVP为粘合剂，用湿法制土霉素片的颗粒，发现湿混的时间延长，可

使制出粒子的密度大，压出片剂的强度也较大，崩解和溶出随之变慢。

十一、颗粒干燥工艺对溶出的影响

常压干燥：干燥时间长、颗粒干燥不均匀、表面硬化现象等

 沸腾干燥：又称流化床干燥；具有干燥速度快、干燥后制品干湿度均匀、松散的特点

不同干燥工艺对溶出的影响很大

培训心得：一直在做制剂，平时对药物溶出的关注大多在原料晶型、辅料的选择、制粒工艺、成型时的压力等方面，没有想到原料与辅料的混合方式（九）会有这么大的影响，此次培训让我更多的认识到，平时的研究工作还是做的不够细致，生产过程中的每一个过程都可能会影响产品质量。

接上，附同写意46期 “在研化药品种何去何从”会议问答环节 问题和答案

• 46期同写意讨论议题和答案.pdf(328.78k)

不知为何，我的帖子内容就是发不出去，弄成图片如下：

“2016中国工业药剂学与BE研究高峰论坛（仿制药质量与疗效一致性评价要点难点解析）”

时间：2016年8月25-28日   

地点：长沙

主办单位：中国医药城泰州医药高新产业园区管委会

          仿制药一致性评价技术联盟

          培优一致性评价研发联盟

          隆泰股权投资管理合伙企业

          楚天科技股份有限公司

承办单位：北京培优创新医药生物科技有限公司

本次会议邀请了国内众多医药专家，针对仿制药一致性评价中面对的问题、存在的机会进行了深入浅出的讲解及讨论交流。会议共分为“CMC研究专场”、“BE研究专场”、“仪器与装备专场”、“辅料专场”、“技术合作专场”五个分会场，针对仿制药一致性评价中的不同问题进行讨论。

由于各个分会场存在同时进行的情况，因此本人参加此次会议真是恨不能有“分身术”，不过那只能是奢望了。只好与同事分工协作，本人重点参加了“CMC研究专场”和“BE研究专场”。由于会议内容众多，拿出其中的一个分享一下。

“一致性评价的难点与解析：BCS2和4类药物的处方工艺研究的思路与策略”

主讲人：曹家祥 博士  资深药物制剂专家，自1994年起先后任职于博士伦、先灵葆雅、TEVA等多家知名制药公司研发中心，具有丰富扎实的理论基础和多年各种药物制剂研发和放大经验。

曹老师首先讲到了作为制剂人员需要掌握的知识领域，涉及药代动力学、无机化学、有机化学、生物化学、药理学、生理学、毒理学、数学、药剂学、物理学、机械原理、物理化学、高分子化学等。涉及领域之广让我等感到压力山大，本人十分同意曹老师的观点，当今的制剂研发人员的确应该是了解多学科的复合型人才，因为目前的制剂学科本身就是一个涉及了多领域的交叉学科。想要成为一个出色的制剂研发人员，当然要不断的拓展自身的知识面。

进入主题目前已上市的药品中BCS2类占30%，而当前研发中的药物BCS2类占70%，可见对于难溶性药物的研发比较多。为了增加难溶性化合物的成药性采取了各种手段：化学法有改变化合物盐型、晶型等，物理方法有粒径控制、热熔挤出等。目前很多药物进行微粉化正是提高难溶性化合物成药性的一个重要方法。针对仿制药研究，特别是难溶性药物，最佳的方法就是与原研参比制剂一致，无论是规格剂量、辅料种类及用量、片子重量、形状、硬度，是否包衣等处方信息，还是粉碎、制粒、干燥、混合、压片等工艺信息均应该尽可能与参比制剂一致，如此可以最大限度的保证仿制药与参比制剂的一致性。当然原研参比制剂的处方工艺信息也并非容易得来的，需要对于参比制剂进行剖析，可以用电镜、DSC、粉末衍射、拉曼光谱、质地分析仪、溶出仪等仪器设备进行研究。其中溶出应该是研究的核心内容了，曹老师讲解了大量案例，此处不再详述。关于溶出的作用曹老师给出了说明——溶出的目的是为了提高仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是替代BE；仿制品如果能达到在任何条件下与原研溶出一致，那就有很高的成功率过BE。除少数体内吸收变异很大的药物之外，这里提到的任何条件不是仅指四条标准曲线，而是除其之外的任意变换的化学和物理条件；溶出所需的财力时间成本远远小于人体预BE，且没有任何伦理问题。而动物体内与人体的条件差异太大，从而无法替代。并且 预BE的通过率也不能代表BE的通过率。

非常同意曹老师关于制剂溶出作用的分析，当前的仿制药一致性评价真正的在考验制剂研发人员的综合能力了，一个优秀的制剂研发人员能够很好的剖析参比制剂信息，筛选出具有区分力的溶出条件，最大限度的利用制剂研究手段提高BE通过的可能性，此乃制剂研发之根本；而不应该依赖预BE、甚至BE试验来调整制剂处方工艺，那样的话即使老板愿意，恐怕制剂研发人员也难以承担BE不过带来的压力啊！因此说把握住此次仿制药一致性评价的机遇，提升自身研发能力，努力成为一名优秀的复合型制剂研发人员，才能正真的体会到制剂人员的春天！否则的话，即使有再多的机会，春天依然离你遥远，努力吧........

培训名称：Cobetter技术分享培训

时间地点：2016年9月份，杭州

培训的主题：过滤技术相关内容，除菌过滤技术指导原则（内部稿）讨论

主讲人：Cobetter专家及部分官员、专家

培训内容：

1、介绍了目前主流的过滤技术发展情况，使用情况

2、针对时下飞检热点的问题，进行检查的介绍

3、针对除菌过滤技术指导原则（内部稿）进行了讨论，汇总了业界的不同声音

4、针对过滤技术的延伸应用进行介绍

主要影响：

1、虽然是厂家组织的技术推广类培训，但毕竟对国内的过滤技术积累有一定的帮助和推动作用，类似的厂商提供的培训在国内还是太少，毕竟国内整体的技术水平还是较低的。

2、专门针对除菌过滤技术指导原则（内部稿）进行了较为广泛的讨论，这样的讨论不是由政策的制定者来推动，而是由厂商组织，着实让人唏嘘。政策的编订者忙着翻译文献，而厂商则在认真听取用户的反馈，不知道通过厂家反馈意见，药监部门能否更加重视一些。

课件分享：

基本的知识分享，有些内容还是不错的，主办方专门存在U盘里进行分发，免费培训能做到如此，点个赞。啥时候高研院收费培训能这样，不要藏着掖着，就是一个不小进步。

• 10 多芯过滤器完整性测试方法验证.pdf(3096.33k)


• 9 化学相容性&溶析出分析方法的缺陷（风险）探讨及案例分析.pdf(1245.32k)

培训名称：奕弘商学院

时间地点：2017年8月份，北京

培训的主题：仿制药的国际注册-研发与生产

主讲人：崔勇博士

培训内容：固体制剂的CMC与研发要求

学习笔记：制剂处方前研究原料药物理状态分析方法-XRPD，见附件。

应用与注意点

影响衍射环质量的主要因素是样品的取样性偏差，即晶体的晶癖特征（如针状或片状）导致某些方向被过度衍射，而其他方向衍射不足；用通俗语言描述即，片状晶体在测量盘中呈现“躺着/睡着的姿势”，衍射角集中于水平角度，而在纵向上有所欠缺。此类晶体通常可体现出过筛前后或粉碎前后XRPD图谱不同，而其实际晶型并未发生变化。

• 制剂处方前研究原料药物理状态分析方法-XRPD.docx(302.41k)