虽然现在还没有到这种地步，但是真的呼吁，希望大家重视起来，科学看待体外溶出和生物等效的关系；

我们都知道，现在CFDA在一致性评价中，试图通过使用体外的溶出和BE来推进工作，可是在这个过程中，如果处理不好体外溶出和生物等效之间的关系，恐怕对于制药工业的创新性来说，是一场打击；

通常，我们在说四条曲线的时候，指的是pH1.0,4.5，6.8（或者接近的pH条件）和水，必要的时候，可以添加适量的表面活性剂和调整其他溶出参数；

我们已经有大量的实例，去证明，体外的溶出和生物等效是没有太大关系的，除非被证明是具有IVIVC的溶出方法，或者是相同的处方和工艺，等会我们再讨论，为什么在相同的处方和工艺前提下，溶出就会很重要；

随手举一个例子，比如，在美国已经上市的一些仿制药，连官方的溶出曲线都不能match，更不用说额外的四条曲线情况；但是，它却是生物等效的；

实例一（速释片）：(Hydroxychloroquine Sulfate Tablet， From Mylan BE review Documents )：

实例二：一个缓释片溶出与BE
我只列举部分数据，感兴趣自己可以搜索到原文，仔细研读；当然，我想表达的是，仅仅通过体外溶出，是无法准确判断药物是否能够支持生物等效的；

溶出数据（Data From SBR of Mylan for generic of Sinemet）

BE结果（仅列举部分）

大家注意，上面都是在US均被批准和上市的产品，而且，使用的溶出方法也是官方收载的方法；

实例三：黄晓龙（CFDA）的一篇文章：溶出度在药品评价中的作用探讨； 我已经在论坛中有上传，感兴趣可以了解；

实例四：各位，有没有遇到过，国外原研老品种是用的糖衣，但是仿制药想用更高效的薄膜包衣？但是，如果使用体外溶出曲线来靠，科学吗？？？？

那么现在，问题来了，如果我们将这些处方或者工艺，进行调节，将仿制药的这个处方调整到和参比制剂溶出一致的状态，BE还能通过吗？

溶出的意义？

其实，从黄晓龙老师这篇文献的报告中，已经有所提示，对于处方和工艺相同的产品来说，溶出行为一致对于质量评价来说是非常关键的；为什么？道理很简单，相同的处方和工艺，药物的溶出机制相同，这种前提下，比如场地变更，批量变更，某些设备变更等等之后，如果溶出发生变化，说明药物的内在质量变化了；

但是，当处方和工艺变化的时候，例如处方中HPMC的分子量发生变化，那么很明显，药物整个扩散模式就会发生改变（比如片剂浸润速度，扩散层厚度），那么我们还是使用原来的溶出方法来评价这两个不同的溶出机制，可能就不是适当的，因为这种静态的溶出条件下的溶出，可能会体现在体内，也可能不体现（因为体内没有这种固定的pH、例子浓度）；

这就是为什么，我们常常看到，溶出不一致的两个产品，而可能是生物等效的；

为什么会产生这样的疑问，实际上我不是在推崇BE是金标准，但是我们在比较日本和美国的仿制药工业体系的时候，我们更倾向于哪个？

日本：生物等效+多条溶出曲线（注意，不是多条溶出曲线+生物等效）；

美国：生物等效+部分溶出曲线（必要时）；

实际上如何取舍，还需要考虑社会成本的问题，选择日本模式，固然从科学角度是严谨的，基本上避免了和参比制剂不同处方和工艺的产品，保证了参比制剂和原研基本上内在和外在的一致；而美国模式，是重BE，清溶出，Sponsor可以使用不同的处方和工艺，最终目的只有一个，生物等效；在说孰优孰劣的时候，我们咋一看，似乎是日本更为严谨，因为他要求更高；但事实是，日本的仿制药工业远没有美国发达，因为很严格，日本的仿制药想获得品准投入也是非常大，这样一来，原研和仿制药实际上价格相差并不多。但是反过来看看美国，一个仿制药一旦上市，原研的市场地位马上受到威胁，总体上，美国社会为此在没有降低原研药的疗效的前提下节约了大量的社会医疗成本；

所以，现在，你再回头看看，美国赢在哪儿了？但是为什么这样是可行的？

说到底，我们需要再反过来看，仿制药，是不是必须要四条曲线溶出一致？我们不妨再拿黄晓龙的那篇文章的核心观点来看，实际上溶出只能针对同一个处方工艺进行评价，当使用不同的工艺和处方的时候，在体内一致（生物等效）的情况下，体外溶出就非常可能是不一致的，因为溶出机制可能不同，如，当原研使用膜控，仿制使用基质或者混合型释放；原研使用小丸膜控，仿制使用片剂；原研使用糖衣，仿制使用薄膜包衣，等等；

我们再来看看，体外的溶出和体内过程是到底什么关系？

体外只是静态的（固定体积、转速、pH、例子浓度、黏度等）释放过程，而体内，虽然药物吸收后会经过ADME几个过程，但实际上从生物等效的角度讲，影响因素主要是药物的释放和吸收，这两个环节控制好了，生物等效基本不会有问题；先看看药物释放过程，其溶液体积、表活剂、pH、蠕动强度等因素一直处于动态过程，同时药物还在吸收，如下图，扩散层浓度（Cs）和外在介质（C）一直保持很好的浓度差（这实际上就是漏槽条件的基本理论支持）；

通常，当药物吸收没有受到辅料影响（大多数情况下）的时候，药物释放的速率对吸收的速率影响就非常大；但是，药物所处的动态环境（介质、表活剂、pH、蠕动等）和不断的吸收，就决定了，体内的情况是不太可能通过体外的模拟来获得的，这也就是为什么，大多数药物实际上很难建立真正的IVIVC；

为什么说，强制实行体外的4条溶出曲线，是对创新的一种扼杀？

从上面的介绍，我们大致知道，体外相对静态的溶出并不能代表体内动态释放和吸收过程；所以：

第一，强制4条（或者更多）溶出曲线，是没有意义的；有人说，4条曲线可以保证不同的年龄、患者的实际情况，因为现在做生物等效都是年轻小伙子，本人无法同意，哪个指导原则说生物等效只能用年轻小伙子了？为何不能再生物等效试验设计的时候就使得性别、年龄和体重等等各种因素都考虑进去，而需要体外释放曲线来防范？有人说，体外溶出的50rpm，更接近老年人体质，不知道这样说的理论基础是什么？为什么不是25rpm？如果从年轻人和老年人的体内环境来说，pH，分泌物种类和体积都更有差异，不仅仅是蠕动情况，何况，老年人群的胃肠道蠕动，是差异大，而不是单纯的强度弱；

第二，当我们使用不同的处方和工艺的 时候，导致仿制药的释药机制和原研不同，但是只要能达到相同的疗效（TE)，理论上就应该被接受（不管白猫黑猫，抓到老鼠就是好猫），我们看到美国那么多上市的缓控释产品的仿制版本，通过绕过原研专利（P IV)，发挥各种研究上的优势，加速了仿制药上市，降低社会医疗成本；至今只有个别产品受到过质疑（这是个特殊的产品，感兴趣的话我们可以单独讨论）；但是，如果被套上4条曲线的枷锁，这些创新的产品根本没有可能上市；

第三，这4条溶出曲线，对于某些产品来说，实际上根本没有必要；比如肠溶制剂之于水作为介质，比如酸中难溶性药物之于pH1.0介质等等；

第四，不是说溶出不重要，但是不需要把四条溶出曲线不管实际情况，放在相同的地位进行评价，不同的产品，不同的处方工艺，应该在方法上有所区分，最终以体内生物等效作为标准；溶出方法的开发，对产品开发阶段来说，至关重要；

最后，我将网上看到的一篇文章，发出来供大家参考，不代表我同意其中的全部观点，只是供参考而已；

• “溶出”还是“be”，何为临床疗效“金标准”？.pdf(402.25k)

本来我不是针对一致性的，只是在这个特殊的时间点，聊到了，就多说一些吧

“即使不同介质的溶出行为全部不一致，只要能做到BE一致，按照现在CDE的理解，相信也是没有问题的”，实际上没有可操作性，因为现在的备案制，没有4条曲线，能完成备案吗？