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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  质量|溶出&BE|一致性评价
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【讨论】4条溶出曲线一致的情况下,BE通过率是多少?

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楼主 shanel
shanel

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这个帖子发布于4年零199天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。

轻轻mcl战友在论坛上发布了一个案例,由于和另一个帖子混杂在一起,未能引起大家的注意,我特意把它拿出来单独开贴讨论,希望大家能就这个案例发表一下自己的意见:

1、4条溶出曲线一致的情况下,BE通过率是多少?

2、该研究未筛选区分性溶出条件,后续的溶出方法该如何优化以指导下一步的处方工艺开发?

原贴内容如下:


我公司正在开展两个品种的预BE,一个是BCS 4类普通片,体外四条溶出曲线均一致,做了三次预BE,均以失败告终,本月底还将做第四次预BE,都是Cmax偏低,最后一次Cmax 95%的置信区间在76-112,另外还有一个缓释片,体外也一致,但是Cmax偏高,95%的置信区间在88-127,其他都没问题,大家说说,该怎么办,特别是这缓释片,只高了两个点!

第三次做BE 的样品的溶出:

市售制剂的溶出:


第三次BE实验结果:

请大家对此进行讨论

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2016-08-15 16:47 浏览 : 37556 回复 : 85
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shanel 编辑于 2016-08-18 13:48
  • • 全国附属医院、人民医院急招:大专起可投递,五险一金全
shitou0307
shitou0307
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非常有价值的讨论话题,希望@轻轻mcl 战友也可以持续参加

我一直的观点是,解决这种问题才是制剂人才的核心价值 。一条溶出曲线,我们可以通过改变工艺和处方,甚至控制API 粒径,来达到我们想要的F2,然而,这些众多变异中,只要有一个 在体内是有区分性的,即使这个溶出曲线拟合很好,体内仍然会表现出差异;

对于shanel的两个问题,我说说个人看法:

1.这个估计没有人能给出答案,国内的经验吧(按照过去历史数据通过率100%),不好说;按照海归们的经验吧,老外做仿制药不怎么看四条曲线。。。。。。。

2.顺便问下 mcl战友,你这里面160401和160402分别指的是受试制剂A和B吗?

解决第二个问题,需要综合处方和工艺从宏观上重新看这个项目,如:

这个产品目前选择的处方和工艺是否合适?甚至是一些特殊的辅料型号;

这个药有无特殊吸收部位?

这次BE是空腹还是餐后?饮食对吸收有影响吗?

它 的吸收方式会不会 受到 处方中某一个辅料的影响?

原料药的粒径是如何控制的?对吸收有影响吗?

所有的  样品溶出都加入了表面活性剂,不加的时候(或者稍低浓度),溶出水平和原研相比是什么情况?降低转速或者其他表面活性剂呢?总的原则是,尽可能筛选能够区分目前处方和原研的一个溶出方法,再根据这个溶出方法去调整处方和工艺;

从这两组体内 数据和可用的体外数据看,很明显,导致体外两批自制样品溶出差异的处方/工艺的不同,并没有在体内得到区分。注意这个因素不是影响体内吸收的关键因素,要尽可能看其他因素。你们已经进行三四次的BE了,如果处方不是很复杂,应该找得到了。

2016-08-15 17:24
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shitou0307 编辑于 2016-08-15 17:32
  • • 2020年西综254分-现在不算晚(之前的手机号登不上去了)
shitou0307
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丁香园版主

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shanel
但是Cmax偏高,95%的置信区间在88-127,其他都没问题,大家说说,该怎么办,特别是这缓释片

这个地方,最好结合临床实验的设计看看,是空腹还是饭后的数据,样本量多大,以及变异多少。

2016-08-15 17:32
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楼主 shanel
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上述曲线拟合结果如下:160401(A) 160402(B)

160401批1.2介质  f2=66.67         160402批1.2介质 f2=77.95

160401批4.0介质  f2=51.72         160402批4.0介质  f2=64.67

160401批6.8介质  f2=64.37         160402批6.8介质  f2=51.21

160401批水介质  f2=66.67           160402批水介质  f2=64.40

BE结果

从溶出和BE结果初步判断有以下规律:

1、Tmax<2h,在1.2介质中,A的溶出快于参比,B的溶出慢于参比,表现出受试制剂A的Tmax早于B,但均比参比制剂慢。

2、在4.0介质中,A的溶出先慢于参比,45min后又快于参比;B的溶出始终高于参比;

3、6.8介质中,A的溶出比B更接近于参比,水中溶出A和B基本与参比相同。

结论:

1)B的AUC大于A,更接近于参比,体外溶出表现为1.2~4.0介质中B的f2大于A,结合Tmax小于2h,可以判定酸性介质中的溶出更具指导性。

2)A和B的Cmax均低于参比制剂,表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂,提示体外溶出方法需进一步开发,0.05%吐温可能不合适,从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出,溶出方法需进一步开发,建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台,观察在这个研究过程中,A和B与参比制剂的溶出差异,则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。

案例提示:在没有找到区分性溶出条件时,即使4种法定介质中f2>50,仍有较高的BE失败风险,建议多增加考察条件,如转速,表面活性剂种类及浓度等方面的研究。


版主shanel留言:
请shitou大人赐分~~

2016-08-15 17:40
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