非常有价值的讨论话题，希望@轻轻mcl 战友也可以持续参加

我一直的观点是，解决这种问题才是制剂人才的核心价值 。一条溶出曲线，我们可以通过改变工艺和处方，甚至控制API 粒径，来达到我们想要的F2，然而，这些众多变异中，只要有一个 在体内是有区分性的，即使这个溶出曲线拟合很好，体内仍然会表现出差异；

对于shanel的两个问题，我说说个人看法：

1.这个估计没有人能给出答案，国内的经验吧（按照过去历史数据通过率100%），不好说；按照海归们的经验吧，老外做仿制药不怎么看四条曲线。。。。。。。

2.顺便问下 mcl战友，你这里面160401和160402分别指的是受试制剂A和B吗？

解决第二个问题，需要综合处方和工艺从宏观上重新看这个项目，如：

这个产品目前选择的处方和工艺是否合适？甚至是一些特殊的辅料型号；

这个药有无特殊吸收部位？

这次BE是空腹还是餐后？饮食对吸收有影响吗？

它 的吸收方式会不会 受到 处方中某一个辅料的影响？

原料药的粒径是如何控制的？对吸收有影响吗？

所有的  样品溶出都加入了表面活性剂，不加的时候（或者稍低浓度），溶出水平和原研相比是什么情况?降低转速或者其他表面活性剂呢？总的原则是，尽可能筛选能够区分目前处方和原研的一个溶出方法，再根据这个溶出方法去调整处方和工艺；

从这两组体内 数据和可用的体外数据看，很明显，导致体外两批自制样品溶出差异的处方/工艺的不同，并没有在体内得到区分。注意这个因素不是影响体内吸收的关键因素，要尽可能看其他因素。你们已经进行三四次的BE了，如果处方不是很复杂，应该找得到了。

上述曲线拟合结果如下：160401（A） 160402（B）

160401批1.2介质  f2=66.67         160402批1.2介质 f2=77.95

160401批4.0介质  f2=51.72         160402批4.0介质  f2=64.67

160401批6.8介质  f2=64.37         160402批6.8介质  f2=51.21

160401批水介质  f2=66.67           160402批水介质  f2=64.40

BE结果

从溶出和BE结果初步判断有以下规律：

1、Tmax＜2h，在1.2介质中，A的溶出快于参比，B的溶出慢于参比，表现出受试制剂A的Tmax早于B，但均比参比制剂慢。

2、在4.0介质中，A的溶出先慢于参比，45min后又快于参比；B的溶出始终高于参比；

3、6.8介质中，A的溶出比B更接近于参比，水中溶出A和B基本与参比相同。

结论：

1）B的AUC大于A，更接近于参比，体外溶出表现为1.2~4.0介质中B的f2大于A，结合Tmax小于2h，可以判定酸性介质中的溶出更具指导性。

2）A和B的Cmax均低于参比制剂，表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂，提示体外溶出方法需进一步开发，0.05%吐温可能不合适，从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出，溶出方法需进一步开发，建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台，观察在这个研究过程中，A和B与参比制剂的溶出差异，则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。

案例提示：在没有找到区分性溶出条件时，即使4种法定介质中f2＞50，仍有较高的BE失败风险，建议多增加考察条件，如转速，表面活性剂种类及浓度等方面的研究。