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制剂技术

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论坛首页  >  制剂技术讨论版   >  质量|溶出&BE|一致性评价
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【讨论】4条溶出曲线一致的情况下,BE通过率是多少?

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飞翔156
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shanel
binglelly1

有药名吗?有其他科学文献的数据吗?



不出意外的话是etkx,中文名字就不说了吧

这个好像不是etkx,楼主做过etkx?

2016-08-16 13:38
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楼主 shanel
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综合各位战友的讨论,我整理了一下思路,有以下几个问题:

1、从溶出曲线上看,API溶出受离子强度影响较大,0.05%吐温水中的溶出最高已经说明这一点

2、轻轻mcc战友只公布了溶出均值,每片间的RSD有多大并不知晓,请明确参比制剂是否具有高变异性,此外,参比制剂是否有多批次溶出曲线研究?

3、0.05%吐温添加量不足,除了水介质以外,其他介质中溶出平台应至少达到95%比较稳妥,而目前的结果是偶尔会到85%以上,建议增加吐温浓度再试验。

4、160401和160402批处方工艺之间有何差异?与160606和160607又有何差异?处方调整思路应结合体外溶出和体内BE结果,尝试探索IVIVC。

5、最好能公布第三次和第四次的个体药动学曲线,看看个体差异是否存在。

6、建议补充API粒径为d90=10μm、20μm、30μm的体外溶出数据,如果已经做了,请提供,并说明所采用的处方工艺与第三次及第四次BE处方工艺的差异。

7、从第三次BE结果看,溶出曲线无法预测体内,尤其是1.2介质中的溶出数据无法预测Cmax和Tmax,建议增加生物相关性介质中的API溶解度考察,尤其是FaSSGF介质中的溶解度,目的是找到添加多少吐温80能达到与之相同的溶解度,然后采用该浓度的吐温80继续进行体外溶出研究。

2016-08-16 14:39
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九九九重阳
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shanel
2)A和B的Cmax均低于参比制剂,表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂,提示体外溶出方法需进一步开发,0.05%吐温可能不合适,从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出,溶出方法需进一步开发,建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台,观察在这个研究过程中,A和B与参比制剂的溶出差异,则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。

这里有个不明白的地方,希望版主帮忙解惑。

如果体内同一个吸收部位,相同的药液溶解浓度,药物的吸收会不同吗?(我一直以为都是溶液了应该一样的)。

还是说自制药物在体液中的溶解程度其实根本并没有比参比好,只是在体外的溶出介质中,检测结果表现的一样甚至更高?

2016-08-16 16:37
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楼主 shanel
shanel

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九九九重阳
shanel
2)A和B的Cmax均低于参比制剂,表明体内参比制剂吸收程度大于受试制剂,提示体外溶出方法需进一步开发,0.05%吐温可能不合适,从四种介质溶出曲线没有出现95%以上的溶出平台也可以看出,溶出方法需进一步开发,建议把1.2、4.0、6.8三种介质中参比制剂和受试制剂溶出度均提升至95%以上并达到平台,观察在这个研究过程中,A和B与参比制剂的溶出差异,则有可能找到Cmax低于参比制剂的原因。

这里有个不明白的地方,希望版主帮忙解惑。

如果体内同一个吸收部位,相同的药液溶解浓度,药物的吸收会不同吗?(我一直以为都是溶液了应该一样的)。

还是说自制药物在体液中的溶解程度其实根本并没有比参比好,只是在体外的溶出介质中,检测结果表现的一样甚至更高?


BE一般都是空腹,250ml水,如果是速释片的话,在服用后5分钟内崩解完毕,那么剩下来的就是药物的溶出了,对于BCS4类以及2类(特制如果是pH依赖型的,应该在低pH具有低溶解性的药物)药物,API的粒径不同会影响溶解速率,在没有影响渗透性的辅料存在的情况下,药物的吸收只与溶解速度有关,进而影响Cmax和Tmax,但对于AUC则影响不是太大,但如果API粒径大到一定程度时,溶解时间显著增加,则有可能导致吸收不完全,那么此时不仅影响Cmax和Tmax,还会影响AUC。对于PH依赖型的药物,还有可能出现溶解后随着pH的变化而再次析晶的现象。总体而言,体外只能尽可能的模拟体内,但永远无法代替体内,每个人的胃酸水平,胃动力都有差异,胃肠蠕动和搅拌桨也不同,消化液的量也是因人而异,不可能像体外那么均一。所以想建立体内外相关性并不是一件容易的事情。体外一致了,只能说BE等效的几率大些,但不是充分条件。反过来,如果BE不等效,那么体外某个条件下溶出一般会出现差异,但这个差异有时不是那么容易找到,因此谢沐风老师才建议多做曲线,而不是仅仅按照指导原则或者标准去做。当仿制品和原研品处方工艺及释放机理不同时,体外其实对于体内没有太大的指导意义的。

溶出是为BE服务的,应多结合API体内的特点进行有针对性的溶出研究,切勿为了溶出而溶出。

2016-08-16 17:07
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