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制剂技术

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从小试到放大生产的常见问题及解决方法

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楼主 cqjyspzb
cqjyspzb
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这个帖子发布于4年零153天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。

前段时间,我发了这样一个帖子,回复的人很少,而且没有真正谈到这个问题的,所以今天抛砖引玉一下!

1、总述

不同剂型的药品在从小试到生产所遇到的问题会不一样,同种剂型不同制备原理所遇到的问题也会不一样。

例:制备微丸的方法有包衣锅滚制 、 离心造粒、挤条——抛圆、流化床喷涂等,每种方法会遇到不同的问题。   

我们工厂目前能涉及到的剂型有

–  片剂(普通片剂)

–  胶囊

–  散剂

–  半固体(软膏、乳膏)

2、不同剂型小试到生产常见问题

2.1、 片剂

片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种,最常用的是湿法制颗粒压片法,我们车间的机器也适用于这种方法。所以在这里针对这种方法来说一下片剂小试到生产的常见问题。

主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。

粉碎:一般不会出现问题

混合制粒:这是比较关键的步骤,也经常出现问题,首先要测试能够混合均匀的时间,混合不均匀,含量会不合格;其次,粘合剂润湿剂的加入量,和小试不是单纯的加倍关系,要摸索,加少了可能会造成细粉多,不成粒,流动性不好,加多了制备的颗粒太硬影响压片,或者物料结块影响收率;机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索,小试中得不到这些参数,这些参数也影响所制备颗粒的质量。

干燥:主要是水分的控制,因为换了机器,批量也增大了,干燥时间需要重新摸索。颗粒水分过低在压片时可能会造成松片,掉盖、裂片等现象;颗粒水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。

整粒:一般不会出现问题

混合:需要摸索混合时间,混合不均匀会造成含量不合格;混合时间过长可能会造成细粉过多,根据所用辅料的不同也会出现别的问题,例如润滑剂用硬脂酸镁的,混合时间过长会影响片剂的溶出。

压片:可能会出现的问题比较多,下面分类进行说明。

松片:机器原因(主要是机器参数设置问题,片厚没调好,车速过快等)、颗粒水分过少,润湿剂粘合剂用量不足等。

粘冲:颗粒水分过多、冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)等。

裂片、掉盖:机器原因(主要是机器参数设置问题,片厚没调好,车速过快等)、颗粒细粉过多、颗粒过粗或过细、颗粒过干等。

片重差异超限:颗粒流动性差、润滑剂加入量不足(小试压片时间段不易体现这个问题)、机器原因(下冲膜下降不灵活、加料器堵塞)等。

崩解时限超限:粘合剂用量过多、颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大、疏水性粘合剂混合时间过长等。

变色或花斑:物料引湿或者氧化(控制环境温湿度)、制粒时有色物料混合不均匀等。

包衣:有些品种涉及包衣,这一工序可能出现的问题比较多,下面分类进行说明

片子粘连和剥落:包衣液加入速度过快,未能及时干燥,导致片面粘连。

起皱:主要是干燥不当引起的,衣膜尚未铺展均匀,已被干燥。

崩边:包衣液喷量少,包衣锅转速快而导致片心边缘附着的包衣液少造成的

2.2、 胶囊和散剂

胶囊剂从小试到生产的常见问题主要取决于其内容物,胶囊剂的内容物有很多种,常见问题也各不相同。

内容物为颗粒或者粉末:物料的流动性决定装量是否稳定。颗粒制备过程常出现的问题与片剂混合制粒工序相似。

内容物为微丸:常见问题就与微丸相似。

内容物为片子或者小片:常见问题就与片剂相似

散剂从小试到生产的常见问题主要就是混合均匀和流动性的问题,混合工序的参数需要摸索。

2.3、 软膏

混合不均匀:混合时间短,要摸索合适的时间。

装量不稳:灌装温度不合适或者有气泡(保持适宜的真空度)引起的。

2.4、 乳膏

乳化不充分:乳化时间短。

结块或者破乳:乳化时间过长,冷却不均匀。

乳化过程中产生气泡:真空度不够、搅拌速度过快、物料量太少。

装量不稳:与软膏相似

含量偏高或者偏低:水的追加量不适宜。

3、如何减少问题出现、怎样快速解决问题

充分了解和掌握原辅料的性质

熟悉小试和生产的设备(小试和生产设备原理最好一致)

把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足,在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。 (例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响;关键工艺参数(温度,时间等)的可行性范围,超出范围下限会怎样影响制剂,超出上限会怎样影响制剂等。)



版主shitou0307留言:
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2016-09-28 13:22 浏览 : 8226 回复 : 23
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shitou0307 编辑于 2016-09-28 14:11
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楼主 cqjyspzb
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大家可以说一件或者两件中试时遇到的印象比较深刻的问题。

我们共同学习下!

2016-09-28 13:26
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原来片剂是最难的

2016-09-28 16:07
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楼主 cqjyspzb
cqjyspzb
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是的,片子最普遍,工艺也最繁琐。但普通片剂的技术可没有很多的缓释控释剂型难。

2016-09-28 16:22
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cqjyspzb 编辑于 2016-09-28 16:55
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