wen_liu

八角枫

wen_liu

八角枫

谢老师：你好！

          最近看到了您的一些新作，包括您和陈海靓博士之间的你来我往，我又重读了一遍你制作的关于溶出方面的那个非常著名的PPT，有些想法想和你交流交流。

        坦率的说，四种溶出介质全部相似，BE的成功率比较大，这个观点我基本上是不认同的，但我不否认日本药政部门所倡导的四条溶出曲线的评价方法有一定的积极的意义。

 1、日本药政部门倡导的四条曲线相似，按照PPT中所说的不同人群胃内PH值不一致的逻辑，应当指的是同一个品种的在四个溶出介质中的四条曲线一致，而不是参比制剂和仿制药之间的在四个溶出介质中的溶出曲线分别一致。

     其实，从您制作的PPT中可以清晰的看到，由于不同人群的胃内的PH值不一致，对于一些PH依赖型的药物，溶解速率会不一致，这样会导致药物在不同人群中的暴露量的差别。

     解决这个问题的办法就是让药物在不同PH介质中的溶出行为一致，日本人确实做到了，从我过去的研发经验上来看，日本原研的产品，确实都是这样的，有很几个真实的案例（不方便点名，都是最近几年的仿制热点，你肯定能猜出来），这几个药物在不同溶出介质中的差异比较小，比如说您曾举过的一个例子，日本住友的氨氯地平，这个品种在体外的四个介质的溶出曲线是完全一致的，但是，美国辉瑞的水和6.8的介质与酸介质的差异是比较大的。（日本住友和辉瑞的产品在至少两个介质中F2小于50，人家BE照样过，您说这是过度区分，但是没做BE之前，俺们怎么知道那条曲线时过度区分呀？还不是必须老老实实的对）

       既然日本已经拿出了一个比较好的解决不同人群的药物溶出差别的问题，为什么没有被欧美等发达国家所采纳呢？我仔细考虑了一下，原因其实很简单，因为完全没必要，首先药物的溶解速率仅仅是药代动力学方法的一个影响因素而已，对于老年人等特定人群而言，各种代谢酶系和转运体之类七七八八的这些东西的差异对药代动力学的影响远大于胃酸PH的影响；其次，欧美发达国家的新药在不同人群都做了相应的药代动力学研究，比如说老年人、肝损伤人群、肾损伤人群、吃质子泵抑制剂的人群、不同种族等等一系列的药代动力学试验，通过这些试验结果和临床人群的药代动力学结果的比对，能够科学的指导这些特定人群的的正确的用药剂量和用药方法。看看人家的说明书就知道人家原研做了多少不同人群的桥接试验了，幸运的是，大多数情形下不需要调整剂量。

       欧美等国家开发的新药实际上通过系统的对不同人群的药代动力学的研究实现了对特定人群的特定的给药方式，因此，无需要求四条溶出曲线均一致，我想这种做法更加的科学，更加具有针对性。日本所提倡的四条溶出曲线一致，其实从根本上来说是解决不了不同人群用药剂量差异的这个问题的（代谢酶的差异就不用考虑了吗？），这只是一个过渡性的方案而已。

 

2、溶出曲线不一致，体内BE却一致，这个问题，你的观点主要是二个，一个是参比制剂的批次不足，另一个是溶出曲线过度区分，我的观点完全和你相反。

      据我所知，欧美仿制药企业在开发仿制药的时候都是重点放在原研某一个特定批次的对比上，而不是搞很多的批次，欧美的BE是备案制（谢天谢地！CDE终于学对了），欧美仿制药企业开发一个制剂产品BE前的研发的周期通常是6-8个月，基本上不用担心效期的事情，一般情形下，仿制药企业都是对一个批次进行穷追猛打，从反向研究到BE试验，基本上都会用这个批次，当然偶尔也会有BE用的样品的批次和反向研究的批次不一致的情形，这种情形下，欧美仿制药企业常见的套路是这样的，在BE试验前会买多个原研批次来进行比对，找和自己样品最接近的批次作为BE试验的参比制剂。

       当然多个批次的研究也是必要的，目的是研究原研药产品的波动性，以免点背，在研发之初恰好买到一个比较奇葩的批次，万一以后买到的批次都和这个批次对不上就悲剧了。

 3、对于“原研无罪论”和过度区分的论点，我完全是不认同的。

         “原研无罪论” 是研发人员经常遇到的问题，即原研药在不同批次上的溶出差异比较大，自己对自己F2都对不上。“原研无罪论”认为这种差异没有临床意义。

         对于具有体内外相关性的产品，如果原研药在具有体内外相关性的介质上的溶出行为不一致，那么体内的行为肯定不一致，也就是说，根本不存在什么“原研无罪论”。

         即使是原研药，也应当必须保证在具有体内外相关性的介质中的溶出曲线的一致性，这就是为什么美国FDA为什么要规定一个特定的溶出介质，并且要求无论是否是原研企业，在进行变更的时候，都必须要比对这条溶出曲线的相似性，在美国FDA的关于变更的SUPAC的指南中，对于大多数的变更仅仅要求进行这条溶出曲线的比对，对于少数的变更则是要求进行BE实验，而非是溶出曲线的对比，我想，美国FDA的指南，那可不是为了骗我们这些中国人的，虽然我们比较擅长山寨，但是FDA首先那是必须要对美国人民的用药安全负责，不会是什么“***”吧。也就是说FDA根本不存在所谓的“原研无罪论”。

      关于过度区分的说法，我的观点是根本就不存在什么过度区分，而是完全不必要，对于根本就不存在有体内外相关性的溶出曲线，去对比溶出曲线有什么合理性和必要性呢？举一个简单的例子，国内最新出的溶出指南中规定除了酸性介质外的其他介质，溶出的截止时间是6个小时，但是大多数情形下，药物在体内的Tmax都不会超过3个小时，这些品种，我们死乞白赖的用6个小时的溶出曲线来进行对比，有什么合理性呢？有什么必要性呢？这种做法，我相信只会提高BE的失败几率，原因很简单，这些品种溶出的早期的行为更加重要，如果用更长的时间来比，反而可能会提高F2。给出了一个和原研相似的误判。另外，如果用6个小时的溶出曲线和Tmax只有3个小时的产品做体内体外相关性的研究，真是让人笑掉大牙。

 综上所诉，我的观点是：

 1、日本药政部门的四条溶出曲线一致，具有一定的借鉴意义，但对于指导不同人群正确的用药基本上没有太多价值。

 2、和参比制剂相比要求体外四条溶出曲线一致完全没有必要，其实只要和体内行为能建立起体内外相关性的溶出曲线对上就可以了，其他的完全是浪费人力物力的多余行为。

 3、“原研无罪论”根本站不住脚，过度区分根本就不存在

          期待谢老师接招！

 

PS：顺便回答两个研发人员最关心的问题，

1、  怎么判断那条溶出曲线有体内外相关性？

          答案就在原研药的说明书里，原研药通常把药代动力学参数都列在说明书里了，找个高手把那几个微积分的方程解出来，既然把原研的溶出曲线都测出来了，再捎带手算算那条曲线相关就行了。EXCEL就能把这活干了。     

2、  原研溶出曲线变异性比较大，怎么办？

这种情况下，只要从一而终就行了，不用纠结，有些人出馊主意说取平均值，这个主意确实够馊的，做BE的时候就傻眼了。

楼主如此隆重，我也说两句：

第一：就如同楼上战友所述，楼主更多的是站在体内外相关的角度来评判谢老师的观点，不同的位置当然有不同的看法，可是这需要在深入了解对方观点的情况下进行交流，但是楼主并没有，反倒是有些盛气凌人，其实你的观点在我看来更是有些不符合我们的实际研发工作，对我们的实际工作开展并没有太多的指导意义。

第二：引用楼主的原话：“据我所知，欧美仿制药企业在开发仿制药的时候都是重点放在原研某一个特定批次的对比上，而不是搞很多的批次”，综合这句话以及楼主在原文中的语调，应该可以初步判定楼主是以一个老同志甚至前辈的姿态在交流，老同志也罢，前辈也罢。我想，既然您有丰富的研发经验，为何不提出自己相关的研发经验与思路与体系，为我们这些新人甚至是国内的药学研发提供一些指点呢？而且你所提倡的体内外相关性，在我们实际工作中无法真正实践。而谢老师提倡的日本溶出度做法至少是为我们固体制剂研发提供了一条可能走向成功的明路，改变了以往的不知头绪（虽然我承认体外溶出度有它自身的局限性，但是目前仍是最实用，可以指导研发工作）。所以你的招，我觉得谢老师可以不用接，对于两个不同体系的人怎么正常的接招？

第三：再次引用楼主的原话：“如果用更长的时间来比，反而可能会提高F2。给出了一个和原研相似的误判。”，让你进行长时间的溶出曲线，是为了尽可能的完整的还原原研制剂的溶出行为，这和提高F2误判没有必然联系，如果造成F2误判，也是楼主自己的F2使用不当所致。这里不妨在多说两句。对于常规的普通崩散型的速释制剂，正常条件下散开后，如果由于溶解度问题导致药物不能完全溶出，那么其在2h/3h后的溶出曲线基本是无变化的（不妨多看看日本溶出度数据库的溶出曲线）。但是由于原研数据有限，应当尽可能的完整还原原研制剂的溶出行为。在对原研的溶出行为明确后，在进行自制制剂溶出测定时，完全没有必要非6h不可。如果每条曲线都6h，实验室需要多少台溶出仪，如果多个项目同时开展，更是不可想象的事情。即使仅仅做选择的最具区分力的介质，试验的周期也太长了。所以，我觉得可以适当调整。

一大清早看到这个略带有人身攻击的回复，心情立马不爽了，本来想一笑了之，但是既然在回复中被置顶了，那我也不得不回应一下：

1、本人开贴公开挑战四条溶出曲线对比法的原因主要有2个，一是四条溶出曲线对比法完全忽视了体内的药代行为，完全是就制剂说制剂，不但不能提高BE的成功率，恐怕还会白费银子，但是，这个理论目前已经在国内的制剂研发圈奉为圣经，我觉得有必要好好的审视一下这个方法是否具有很好的科学性。二是四条溶出曲线对比法被监管层提到了一个完全以此为标准判断是否和原研生物等效的高度，我觉得这样就有了很大的危害性。所以才会用挑战的方式来让大家都来关注这个问题。

      我本人正在撰写一篇《溶出曲线F2因子对比方法的限定条件》一文，会在这篇文章里根据日本溶出数据库提供的溶出曲线和原研药的说明书中提到的药代动力学参数来阐述溶出曲线对比方法忽视了药代动力学而带来的瑕疵，我个人的研究结论用这个方法进行对比，必须满足3个前提条件，先预报一下吧，一是计算时不能引用Tmax时间点之后对应的溶出数据；二是只有在Tmax时间点对应的溶出必须大于85%；三是如果Tmax时间点对应的溶出不足85%，则必须满足这个条件：

（Tmax点参比制剂和仿制制剂溶出量的差值的绝对值）/Tmax点参比制剂或仿制制剂的最小值)<20%

      我会举出很多例子来证明“四条曲线都相似，BE通不过”的案例，包括本人的一个真实的案例。但是用这个限定条件就能解决问题。

顺便说一句，谢老师说的在酸介质中溶出曲线的相似因子只要大于42就可以了，这对于Tmax小于3小时的药物绝对不成立，万万信不得！我后面会在另一个回复中举具体的例子（谢老师对42的解释是由于做BE实验的时候主要是年轻人参加实验，这时候为什么不考虑老年人的因素了？？？）

2、本人和谢老师一样，不是什么科班出身的制剂研发人员，对制剂的基础理论一窍不通，只是上学的时候曾学过一点化学动力学而已，好在溶出曲线和药时曲线其实都是动力学的问题，和我们过去学习过的萃取速率没有什么本质的区别，本人纯属班门弄斧，但是也是为了学习而已，为了打消自己的怀疑，也希望你们能够帮助我，找出我的逻辑错误，予以批评指正。

      身份其实一点都不重要，无论我是老司机、新手还是单位的保安，关键是在于学术方面的探讨，你不关注我在说什么，反而会猜测我的身份，我想，这似乎有买椟还珠之嫌了，我想我们最好是就问题说问题吧，我那里说的不对，你就直接指出来就行了，这和我的身份无关。

3、本人十几年前确实曾有个丁香园的账号，当年还有不少积分，但是多年不用了，账户和密码都忘记了，这个账户确实是新注册的，没有任何恶意，请你放心。

4、如果我的行文中有任何人，包括谢老师在内感觉到被冒犯，我表示深深的歉意，本人词不达意，绝没有攻击谁的意思，只是想能像小资一样，高雅的谈一点技术问题而已，本人的写作能力较差，还望海涵！

看到楼主的回复，很高兴。我也说几句。

第一：我也是上周六，一大清早起来就看到微信推送你的文章，读了之后其实也并不觉得你的观点有问题，只是你说的观点在实际工作中没法很好的指导我们工作。所以也打算一笑了之。或许挑战就应当激烈些，而我太认真了。

第二：溶出曲线虽然有局限性（我自己也总结过），但是它依然是目前最常用且被认为可以避免BE失败的有用手段。按照你说的，不要求四种溶出曲线一致，那么怎么在处方工艺筛选阶段处方工艺的参数？仅按照FDA公布的溶出度数据库信息或者进口注册标准溶出度方法进行曲线比较就可以了吗？如果一致，直接上BE？这个风险貌似有些大？有多少钱可以这么挥霍？其实选择溶出曲线作为固体制剂的重要研发手段，也是借鉴日本的成功案例以及别无他法的选择（个人理解）。而且溶出曲线至少在实际工作中确实可操作，而按照你说的做法风险貌似更大。权衡一下，溶出曲线依然是首选，所谓的体内是次选。

第三：引用你的原话：“ 1、日本药政部门倡导的四条曲线相似，按照PPT中所说的不同人群胃内PH值不一致的逻辑，应当指的是同一个品种的在四个溶出介质中的四条曲线一致，而不是参比制剂和仿制药之间的在四个溶出介质中的溶出曲线分别一致。”同一个品种的在四个溶出介质中的四条曲线一致，这个对于明显的pH-依赖型药物，基本上是达不到的。看看日本的溶出度数据库就可以得出这个结论。如果你的理解是正确的话，日本药政部门用数据推翻了自己。

我之前的回复确实存在一定的个人情绪，对依然造成的冒犯，表示歉意。

既然楼主有新作，那么就期待一下。每一次交流，必有收获。

cw_heavybird

针对大家的讨论，说说本人的想法，欢迎大家批评指正

1、溶出曲线对比试验引入药政审评不到10年，10年内中国药物研发快速发展。同时给企业省了不少钱

     FDA：一报一批，临床或BE与药学同步进行，处方优化后多次BE

     PMDA：苛刻的溶出曲线研发

     中国：一报两批，先药学后临床，需要批临床，一次成功BE

讨论：非布司他就是例子，参阅PMDA和FDA资料，仿制药如何做需要思考，是节约成本的60分研发，还是多次             处方优化的多次BE的90分以上的高成本研发，未来需要探索！

2、溶出曲线一致BE通过率高，我认为是充分非必要条件，不是充分必要条件

     这里边我认为主要原因是没有大数据分析，我们做个假设，如果世界范围内有50000个固体口服剂型：

    什么药物，溶出曲线一致BE通过，

    什么药物，溶出曲线不一致BE通过，

    还有什么药物，有的人做溶出曲线一致BE通过，而有的人做溶出曲线不一致，BE也通过

讨论：小概率事件不能否定一切，大概率事件不能肯定一切，CDE网站翻译的日本橙皮书中有些药物存在多组溶出           曲线，替格瑞洛BCS4类药物的溶出曲线对BE是否有指导意义。

大胆设想：如果通过本次一致性评价，把这种大数据分析做出来，我们可能理解的更深刻，同时也为后人留下宝贵                  财富，也是中国特色的橙皮书。