在选择具有区分力的溶出方法过程中，总会遇到以下问题：如果将所有可能的溶出条件组合都做一遍，工作量会非常大，从较弱的溶出条件开始，逐步增加溶出强度（增加转速，增加离子强度，逐步梯度增加介质的溶解度等）的方法对于减少实验次数也没有太好的效果。一直思考能否通过实验设计，兼顾区分力和均一性，快速选择具有区分力和良好均一性的溶出方法，为此设计了如下DOE方案，不期待一步找到最佳溶出方法，希望为建立溶出方法提供方向性的建议。为此尝试用JMP定制设计一个12次实验的方案，具体设计见附件。

疑问：1）该方案可行吗？

         2）存在哪些问题或不足？

         3）“响应”的“匹配目标值”区间是不是过于狭窄了？

恳请同行讨论是否具有可行性，对方案的不足之处提出宝贵意见。

• 建立具有区分力的溶出方法实验设计.docx(69.73k)

溶出的不同条件（如pH值、转速、表面活性剂浓度）之间的协调作用，要远弱于处方开发中不同辅料之间的协调作用，故个人意见是没必要采用DOE。

筛选条件时，根据机理，有的放矢。

转数主要与药物在溶出杯中的堆积状态有关。如果药物崩解后在溶出杯内分散的很好，仅由于药物在介质中溶解度的原因，导致溶出慢，那么加大转数没太大意见，更多的需要去考虑溶出介质。

如果API的溶解度是pH值依赖型的，可以根据API的溶解度-pH曲线考虑合适的pH值。

如果API是非pH依赖型的，那主要是考虑增加表面活性剂。

无论是转速或表面活性剂浓度筛选，不建议从最弱逐渐升高，太麻烦。个人建议可以根据初始的溶出情况，采用“两头放大，中间截取”的方式，这样可以提高效率。

比如筛选表面活性剂浓度时，如果不加表面活性及，溶出度很低，可以直接上0.5%的SDS。

（1）如果0.5%浓度下溶出太快，再中间截取0.25%，再根据试验情况，酌情增加或降低。

（2）如果0.5%浓度还是太慢，那就再上1%，合适了再去中间截取。0.5%浓度以下的，就没必要再去阶梯式考察了。