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制剂技术

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【活动】今天,我们来聊一聊制剂工艺放大中的那些事儿【请各位战友积极投票】

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楼主 productivity
productivity
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丁香园准中级站友

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这个帖子发布于2年零184天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。

工艺放大,是制剂人必过的一道坎儿,否者,就无所谓申报,也就无所谓,制剂研发;

所以,我们今天一切的小试研发,都是为了将来有一天,我们的工艺可以实现产业化;

所以,我们说,不以工艺放大为目的的制剂研发,就是耍流氓!

所以,当我们制剂人说起工艺放大,有那种感觉,经历荆棘曲折和九九八十一难以后,往往是一种重获新生的快感!否者…….一切,都是白搭!

 

然而现实是残酷的,工艺放大这个话题,引无数英雄尽折腰!


 有人说,做工艺放大,就是玩设备;

也有人说,工艺放大中的很多问题,是从娘胎(处方设计)里带出来的;

工艺放大,就是升级打怪兽,在磨练中成长;


 我们每天都在,听别人的故事,今天,我们来讲讲,我们制剂人自己的故事。

 

如果你的故事能符合以下要求,我们不吝啬积分和精美礼品:

1.      故事的主题必须是制剂工艺放大环节发生的,可以是各种剂型,但是通常我们指的是小分子化学药;

2.      你的故事,需要大于400字,当然,如果你能言简意核如短篇小说,但是内容完整,我们亦可以放宽标准;

3.      这里说的工艺放大,指的是20kg、50L、5万剂量单位、商业化生产规模中最小者以上;

4.      故事可以是人文的,比如怎么跟领导、生产、QA、QC、分析研发、供应商等干仗/or合作行为,也可以是技术方面的,如如何克服各种障碍,最终实现工艺放大;

5.      不需要透露具体人名、项目信息,唯一需要清晰的是客观和逻辑关系;

6.      最后,需要总结一下你从前到后的成长和收获;

7.      注意,本帖只分享,不讨论,如果有疑问需要讨论,请单独开贴,屡次提醒仍然我行我素者,我们将行使版主权利;


当然,我们是不会提无理要求的,如果你的回帖符合以上的要求,我们会有惊喜送上:

一、积分奖励, 视内容会奖励1~2分(基于内容,和个人积分情况)。

二、我们根据被投票的多少(统计截止日期:2018年10月10号),奖励前6名:

     第一名:价值1068 叮当的小米蓝牙耳机(1个)

     第二名:价值 588叮当的小风扇(2个)

     第三名:价值100叮当丁当兑换卡(3个)


本活动由shitou0307和productivity联合推出,感谢丁香园和叮当商城(https://mall.dxy.cn/#/desktop/category/1)的大力支持。

@皮蛋 @dandan521 @shitou0307 


截至2018年10月11日早8:30,得票前六名分别是:

zhanghe,得票17;@zhanghe 

chen百川,得票15;@chen百川 

天真猪,得票12;@天真猪 

成都光头晨,得票10;@成都光头晨 

幻雪城主,得票9;@幻雪城主 

黑色星期六,得票9.@黑色星期六 

恭喜各位战友,随后会有精美礼品送上,感谢各位战友的积极参与,再次感谢丁香园和叮当商城的大力支持。

@皮蛋 @dandan521 @shitou0307 



版主productivity留言:
高亮,置顶!本帖不要发无意义贴,位置留给有故事的人,谢谢!

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2018-08-30 18:27 浏览 : 17253 回复 : 35
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productivity 编辑于 2018-10-11 08:54
  • • 想问医院可以违约吗
chen百川
chen百川
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中试放大有故事

我们公司进行了某片剂的工艺放大,该片剂是粉末直压工艺,关键在混合,压片,放大批量是75w片,分3个25w混合,最后三维混合,前期我们先做25w进行工艺摸索,反复过筛,用振荡筛,摇摆,各个过2次,再用三维混合机,由于原料要的占比少,要考虑等量递加的方式。用这种方式混合发现混合均匀性不好RSD大于5%,连续做了2次25万片效果都不好,总混后,压出的片子含量均匀度不合格。此次中试失败。

回去通过讨论用湿法制粒机干混,然后再总混。先用小设备,先做几次5万片小试。考虑到原料要的占比低要等量递加,前面我们先把(API+填充剂)用三维混合机混合,然后出料,加入到湿法混合机中,在加入其它辅料混合。然后把物料加入到三维混合机里混合,最后压片测溶出,检验都合格。在这几次小试实验中,我们考察了湿法混合的混合时间,混合速度,剪切速度;总混的混合速度与混合时间。然后去放大25w片,再一次放大时,前期用的总混仪器和放大的仪器一致,而湿法混合机不一致,为了保持混合效果一致,我们先调研了2种仪器的工作原理与设备功率,转速。刚开始用弗洛德公式计算放大后的转速。就开始放大了,第一步总混混合很顺利,第二步加入湿法机里面混合,按照先前计算的转速混合,湿法机器震动太大,不能继续实验,我们赶紧停止,改用调小转速,加长混合时间的方式混合,由于混合时间长,粉末较细,湿法的布袋容易堵,下面盖子的密封圈,由于气体的原因,漏粉。我们发现的规律是一开始混合不漏,混过个几分钟就开始漏,最终我们选择间歇式混合3次,每次都换一次布袋的方式混合。最后出料总混。去一部分压片,溶出都合格,此次25w片放大很成功。

后面我们又验证2次这种方式都可以,最后将3个25万批量的放大的总混机里总混,确定了工艺。(先总混,湿法混合,在总混)。

通过这次工艺放大试验,学会的很多的放大知识,总混混合放大原理,湿法混合原理,压片放大原理,还有工艺放大要以实际为基础。通过一段时间的放大锻炼了自己的交流能力,语言表达能力和技术技能。遇事情要冷静分析,方法总比问题多。

 

                                                                                                                                  作者:Y缘定三生Y

                                                                                                                                  日期:2018.08.31



版主shitou0307留言:
稳

2018-08-31 13:28
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shitou0307 编辑于 2018-08-31 15:05
  • • 个人基本健康数据很重要
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幻雪城主
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      当时做的一个缓控释骨架片项目,缓释材料用的HPMC,小试(1kg)和中试(10kg)都没有问题,生产放大时(150kg)在颗粒干燥后整粒时出现问题,使用1.5mm的筛网用了4个小时才处理完颗粒,机器中间的搅拌轴心特别烫手,每次中间停机清理筛网时烫手的不行。实际上在中试阶段就发现1.5mm筛网整粒不太顺利,没想到放大时耗时这么长,幸亏当时在中试阶段同时考察了不同筛网的区别。后来生产放大时换用2.0mm的筛网,一批颗粒只用了十几分钟就完成整粒,虽然使用不同筛网整粒的颗粒粒度分布区别很大,但是溶出曲边没什么差异,只是在压片阶段大颗粒的片重差异波动偏大,也在规定范围内,最终顺利完成注册批,通过了BE实验。

      这个项目完成对我有很大的帮助,六个规格一共18批注册批,当时在车间整整待了两个月,熟悉了车间各个工序的操作,对工艺放大有了一定的感知认识。

2018-08-31 16:58
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放大压片时“粘冲”那些事儿     

近闻前同事们好几个“XXX坦”和“XXX平”的项目又粘冲了,回忆起自己第一个粘冲的项目,且为诸君道来。

项目基本信息:素片—分散片,刻字符“0”、“2”等,处方为常用辅料+低比例API,普通湿法制粒工艺。

该项目研发的同事们在实验室的单冲压片机和旋转冲压片机上均尝试了长时间压制,2小时以上未发生粘冲事故,且其他质量指标均符合预期,遂转入中试进行放大。在放大生产时,压片前所有工艺均顺利,细粉比研发时略多,压片时有试压不同硬度的素片,还算正常,但约莫10来分钟,即出现粘冲。按领导要求进行调查和分析并逐一排除:

1、清洁问题:怀疑冲头未清洁干净,于是将对应发生粘冲的冲头拆下重新仔细清洁,再安装,依然出现粘冲;

2、PSD问题:放大批混颗粒PSD比研发批更细,但使用放大批混颗粒在研发的压片机上压片2小时以上,未出现粘冲;

3、LOD问题:放大批混颗粒水分与研发批有差异,但随后尝试了2批不同LOD(覆盖研发批混颗粒的LOD范围)的混颗粒试压,依然粘冲;

4、压力硬度问题:试压片时采用了高主压压力导致粘冲,但随后按照目标硬度直接压片,跳过试压高硬度环节,仍然粘冲;

5、冲模深度问题:首次放大用深凹冲时粘冲,随后使用浅凹冲时未粘冲,以为是这个原因,遂改用浅凹冲上了申报批,结果第一批申报批又粘冲,推翻了预想的结论;

6、冲模字符设计问题:由于东家有钱,该品种也是大品种,为了研究,同一副冲模图纸,我们请国内2个厂家各设计提供了一套冲模,粘冲频率更高的一家和粘冲频率低的一家的字符大小设计有微小差别,可能一家是6号字,一家是小5号字,另外,“2”这个字符的拐角设计也不同(2的拐角那里有个锐角最容易粘);

最终该品种因为其他原因被放弃(有备选的更重要的项目要上),我也没有调查清楚粘冲的根本原因。我认为粘冲这个现象应当是多重因素共同作用的结果,当然某个因素可能是更重要的,有时候你会认为某个单因素导致,试图去规避,有些批次可能幸运的躲过了粘冲,但终有粘冲的一批会让你推翻此前认定的结论。

遇到问题,解决问题,大胆分析,小心求证,不外如是。




版主shitou0307留言:
多一分,给新战友的鼓励!如果最后问题解决了就完美了

2018-08-31 18:03
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shitou0307 编辑于 2018-08-31 22:15
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