中试放大有故事

我们公司进行了某片剂的工艺放大，该片剂是粉末直压工艺，关键在混合，压片，放大批量是75w片，分3个25w混合，最后三维混合，前期我们先做25w进行工艺摸索，反复过筛，用振荡筛，摇摆，各个过2次，再用三维混合机，由于原料要的占比少，要考虑等量递加的方式。用这种方式混合发现混合均匀性不好RSD大于5%，连续做了2次25万片效果都不好，总混后，压出的片子含量均匀度不合格。此次中试失败。

回去通过讨论用湿法制粒机干混，然后再总混。先用小设备，先做几次5万片小试。考虑到原料要的占比低要等量递加，前面我们先把（API+填充剂）用三维混合机混合，然后出料，加入到湿法混合机中，在加入其它辅料混合。然后把物料加入到三维混合机里混合，最后压片测溶出，检验都合格。在这几次小试实验中，我们考察了湿法混合的混合时间，混合速度，剪切速度；总混的混合速度与混合时间。然后去放大25w片，再一次放大时，前期用的总混仪器和放大的仪器一致，而湿法混合机不一致，为了保持混合效果一致，我们先调研了2种仪器的工作原理与设备功率，转速。刚开始用弗洛德公式计算放大后的转速。就开始放大了，第一步总混混合很顺利，第二步加入湿法机里面混合，按照先前计算的转速混合，湿法机器震动太大，不能继续实验，我们赶紧停止，改用调小转速，加长混合时间的方式混合，由于混合时间长，粉末较细，湿法的布袋容易堵，下面盖子的密封圈，由于气体的原因，漏粉。我们发现的规律是一开始混合不漏，混过个几分钟就开始漏，最终我们选择间歇式混合3次，每次都换一次布袋的方式混合。最后出料总混。去一部分压片，溶出都合格，此次25w片放大很成功。

后面我们又验证2次这种方式都可以，最后将3个25万批量的放大的总混机里总混，确定了工艺。（先总混，湿法混合，在总混）。

通过这次工艺放大试验，学会的很多的放大知识，总混混合放大原理，湿法混合原理，压片放大原理，还有工艺放大要以实际为基础。通过一段时间的放大锻炼了自己的交流能力，语言表达能力和技术技能。遇事情要冷静分析，方法总比问题多。

                                                                                                                                  作者：Y缘定三生Y

                                                                                                                                  日期：2018.08.31

放大压片时“粘冲”那些事儿     

近闻前同事们好几个“XXX坦”和“XXX平”的项目又粘冲了，回忆起自己第一个粘冲的项目，且为诸君道来。

项目基本信息：素片—分散片，刻字符“0”、“2”等，处方为常用辅料+低比例API，普通湿法制粒工艺。

该项目研发的同事们在实验室的单冲压片机和旋转冲压片机上均尝试了长时间压制，2小时以上未发生粘冲事故，且其他质量指标均符合预期，遂转入中试进行放大。在放大生产时，压片前所有工艺均顺利，细粉比研发时略多，压片时有试压不同硬度的素片，还算正常，但约莫10来分钟，即出现粘冲。按领导要求进行调查和分析并逐一排除：

1、清洁问题：怀疑冲头未清洁干净，于是将对应发生粘冲的冲头拆下重新仔细清洁，再安装，依然出现粘冲；

2、PSD问题：放大批混颗粒PSD比研发批更细，但使用放大批混颗粒在研发的压片机上压片2小时以上，未出现粘冲；

3、LOD问题：放大批混颗粒水分与研发批有差异，但随后尝试了2批不同LOD（覆盖研发批混颗粒的LOD范围）的混颗粒试压，依然粘冲；

4、压力硬度问题：试压片时采用了高主压压力导致粘冲，但随后按照目标硬度直接压片，跳过试压高硬度环节，仍然粘冲；

5、冲模深度问题：首次放大用深凹冲时粘冲，随后使用浅凹冲时未粘冲，以为是这个原因，遂改用浅凹冲上了申报批，结果第一批申报批又粘冲，推翻了预想的结论；

6、冲模字符设计问题：由于东家有钱，该品种也是大品种，为了研究，同一副冲模图纸，我们请国内2个厂家各设计提供了一套冲模，粘冲频率更高的一家和粘冲频率低的一家的字符大小设计有微小差别，可能一家是6号字，一家是小5号字，另外，“2”这个字符的拐角设计也不同（2的拐角那里有个锐角最容易粘）；

最终该品种因为其他原因被放弃（有备选的更重要的项目要上），我也没有调查清楚粘冲的根本原因。我认为粘冲这个现象应当是多重因素共同作用的结果，当然某个因素可能是更重要的，有时候你会认为某个单因素导致，试图去规避，有些批次可能幸运的躲过了粘冲，但终有粘冲的一批会让你推翻此前认定的结论。

遇到问题，解决问题，大胆分析，小心求证，不外如是。